193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
1 193008 ferennciapélda szerint előállított 3(R)-benziloxikarbonilamino-7-trifluormetil-2,3-dihidro-1 5(H)-benzotiazepin-4-on, 0,46 g terc-butil-klór-acetát, 0,42 g kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid elegyét szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. 100 ml víz hozzáadása után az elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel extraháljuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson koncentráljuk. 1,4 g címszerinti terméket kapunk, színtelen, viszkózus anyag formájában. IR-spektrum vmax (Nujol) (cm'1): 1680 (amid), 1710 (uretán), 1740 (észter). 34. referenciapélda 3 (R )-Amino-4-oxo-7-trifluormetil-2,3,4,5- -tetrahidro-1,6-benzotiazepin-5-ecetsa~ -hidrogén-bromid előállítása 1,4 g 33. preferenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) -benziloxikarbonilamino-4- -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5- -acetát 5 ml ecetsavval készült oldatához 10 ml 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml petrolétert adunk hozzá és erőteljesen keverjük. A felülúszót dekantálással eltávolítjuk.A dekantálási műveletet még egyszer elvégezzük, majd a csapadékot etil-acetát és benzol elegyében feloldjuk és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva 0,75 g címszerinti kristályos terméket kapunk. Olvadáspont: 176-180° C. Elemanalíziseredmények a C12HnF3N203Sx xHBr.H20 összegképlet alapján: számított: C%=34,38, H%=3,37, N%=6,68; talált: C%=34,40, H%=3,60, N%=6,66. 35 referenciapélda á(R)-(N-Benzil-N-etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepm-5-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása 20 ml etanol, 2 g 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát, 1,6 g benzil-bromid és 1 g trietil-amin elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, Az elegyet 100 ml víz hozzáadása után 200 ml etil-acetáttal extraháljuk.Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 3:1 arányú elegyével végezzük.2 g tere -buti 1-3 (R) - benzilamino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk, színtelen olaj formájában. 1,7 g fenti terméket 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 1,7 g kálium-karbonátot és 1 ml éti 1 - -bróm-acetátot adunk. A kapott elegyet 80°C- on 2 órán át melegítjük. Üjabb 4 ml etil-bróm-acetát és 3 g kálium-karbonát hozzáadása után az elegyet 100°C-on 8 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml vízzel hígítjuk és 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán-etil-acetát 5:1 arányú eleggyel .végezzük. 1,6 g terc-butil-3(R)-(N-benzil-N-etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- -benzotiazepm-5-acetátot kapunk, színtelen olaj formájában. 1 g fenti terméket 15 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml petroléterrel hígítjuk. 0,8 g címszerinti termék válik ki, színtelen por alakú anyag formájában. Elemanalíziseredmények a C22H24N205-HCL összegképlet alapján: számított: C%=56,83, H%=5,42, N%=6,03; talált: C%=56,61, H%=5,59, N%=6,07. [ct]D =-161° (metanolban). Tömegspektrum: (m/e) : 428 (M+) 36. referenciapélda terc-butil-3(K) - ( l-ciano-5-ftálimido-pentilamino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-berü zotiazepin-5-acetát előállítása 1 g,4. referenciapelda szerint előállított terc-butil-3 (R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát 20 ml metanollal készült oldatához 0,32 g kálium-cianidot, 1,1 g N- (4-formil-butiI)-ftálimidet és 0,3 g ecetsavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A címszerinti nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként a 37. referenciapéldában. 37. referenciapélda Éti 1 -3 (R) - ( 1 -etoxikarboni 1-5-ftátimido-pentilamino)-4-oxo-2,3,4 5-tetrahidro-1,5- -penzotiazepin-5-acetáf előállítása 2 g,36. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) - ( 1 -ciano-5-f tálimido-pentilamino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát és 20 ml 11 n etanolos hidrogén-klorid-oldat elegyét 6 órán át jégfürdő hőmérsékletén keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanolt ledisztilláljuk, a maradékhoz 10 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát és 50 ml etanolt adunk, és a kapott elegyet 7 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés jtán az ioncserélő gyanta egy részét 5% piri- Jint tartalmazó etanollal kezeljük. Az eluátumot és az etanolos fázist egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluá-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 I
