192994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3-alkinil-oxi-2-hidroxi-propil) -piperazin-1-ilN-fenil-acetamid-származékok előállítására
5 192994 6 1. táblázat Vegyület Pulzusszám Coronáriás áramlás an titachycardiás hatás száma Változás Időtartam Változás Időtartam Változás Időtartam X perc X perc X perc 2-21 60 + 82 3-60 60 4-19 >15 + 64 1-25 35 6-17 >45 + 77 3-47 15 7-19 >15 +124 2-25 5 9-13 5 +111 2-19 5 10-13 15 + 91 0.5-44 15 A találmány Bzerinti vegyületek kis toxicitásúak. Egereknek orálisan 640 mg'kg*1 dózisban adva nem tapasztaltunk elhullást. A farmakológiai eredmények azt mutat- gg jék, hogy a találmány szerinti vegyületek, és főleg a 2., 4., 6. és 7. számú vegyületek (ld. 2. táblázat) cardiovasculáris zavarok kezelésére használhatók, különösen mint antianginás szerek. 25 A találmány szerinti vegyületek enterá- ÜBan vagy parenterálisan adhatók, előnyösen testsúlykilogrammonként 1-20 rog-os napi dózisban, a beadás módjától függően. Az előnyös napi dózis emberen 75 és 750 mg, főleg gg 75 és 500 mg között változhat. Megfelelő segédanyagokkal keverve az (I) vegyületek, vagy azok sói szilárd adag egységekké, például pirulákká, tablettákká préselhetők, vagy kapszulázhatok. Megfelelő gg folyadékok segítségével a vegyületek - oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában - injekciós, vagy orális készítményekként is alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületeknek legalább egy királis szénatomja van, ezért mind a racemátja, mind egyes optikai enantiomerjei lehetségesek. A találmány szerinti eljárás mind a rácéra elegyre, mind pedig az egyes optikai enantiomerekre vonatkozik. Az ^g egyes optikai izomereket szokásos módon, a racém elegy rezolválásával, vagy közvetlenül optikailag aktiv kiindulási anyagokat felhasználva lehet előállítani. A találmány szerinti eljárást a köveiké- gg zó példákkal szemléltetjük. 4-[3-[l-( Propin -1 -il) -c ikloh exil- oxi 1-2- -hidroxi-propil)-piperazin-l -il-N- (2-benzoil-fenil)-acetamid Első lépésként 2-klór-acetamido-benzo- gg fenonl állítottunk elő, 25,9 g (0,23 mól) klóracetil-kloridhoz 500 ml-es háromnyakú lombikban 19,7 g (0,1 mól) 2-araino-benzofenon és 21 g (0,2 mól) trietil-amin 200 ml diklór-metános oldatát csepegtettük hozzá, miköz- gg ben a hőmérsékletet 0 *C-on tartottuk. Az elegyet másfél órán át kevertük. A diklór-metános fázist lQX-os sósavval, majd vízzel mostuk, vízmentes NaiS0«-on szárítottuk. Szárazra párlás után a maradékot etanollal kezeltük, és a kapott csapadékot kiszűrtük, etanollal, majd éterrel mostuk és szárítottuk, így 19 g kívánt amidot kaptunk. Második lépésként a fenti amidből 4,9 g-ot (0,018 mól) 100 ml dimetil-for mamid ban oldottunk és 3 g (0,021 mól) kálium-karbonátot és 5 g (0,018 mól) l-[l-(propin-l-il)]-ciklohexíl-oxi-3-piperazin-l-il-propán-2-olt adtunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertük. Ezután 50 ml vizet adtunk hozzá és az elegyet kétszer kiráztuk dietil-éterrel, az éteres fázist vízzel mostuk, vízmentes NajSOt-on szárítottuk és szárazra pároltuk. A kapott maradékot minimális mennyiségű etil-acetátban oldottuk, és egy korábban minimális mennyiségű elil-acetélban oldott 3,9 g malinsavat adtunk hozzá. A kapott csapadékot kiszűrtük, etil-acetáltal majd éterrel mostuk, vákuumban 80 °C-on szárítottuk, így 8,8 g kívánt vegyülelet kaptunk a diraaleátja formájában (olvadáspont 108,4 «C). 2. példa 4-f 3-[ 1 -(Propin-1 -il)-ciklohexil-oxi]-2--hidroxi-propiD-piperazin-l-il-N-wetil-N-(2-benzoil-4-klór-fenil)-acetamid Egy 1 literes lombikba szobahőmérsékleten, mágneses keveróvel történő kevertetés közben 11,2 g (0,05 mól) l-[l-(propin-l-il)-ciklohexiloxi]-3-(piperazin-l-il)-propén-2-ol 4,35 g (0,045 mól) trietil-aminos oldatát és 15 g (0,041 mól) 2-(N-metil)-bróm-acetamido-5-klór-benzofenon 250 ml diklór-metónos oldatát adagoltuk, és a keverést szobahőmérsékleten 16 órán ét folytattuk. Azután az elegyet vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes NaiS0«-on szárítottuk éB szárazra pároltuk. A maradék olajat 300 ml vízmentes acetonban oldottuk, 10,4 g (0,089 mól) maleinsavat adtunk hozzá, és az elegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűtőttük 4
