192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
19 192985 20 gyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak és az önmagukban ismert, szokásos keverő-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő. A készítmények hatóanyag tartalma körülbelül 0,1-100%, főként 1-50%, a liofilizátumok maximum 100% hatóanyagot tartamaznak. A fertőzés jellegétől és a fertőzött szervezet állapotától függően körülbelül 70 kg súlyú melegvérűnek (embernek és állatoknak) kezelésére a naponta adagolandó hatóanyag mennyisége 125 mg-tól 5 g-ig terjedhet. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. A példákat a kővetkező rövidítéseket alkalmaztuk: IR: infravörös spektrum UV: ultraibolya spektrum NMR: magrezonancia spektrum DBU: l,5-diaza-biciklo(5,40)-undec-5-én THP: tetrahidrofurán DMF: dimetil-formamid Az alábbi példákban, ha a penem-vegyületet ciklizélással állítjuk elő, akkor a kitermelés 70-90 tömeg%, ha pedig a védőcsoportok lehasításával, akkor 50-70 tőmeg%. 1. példa {5R,6S)-2-[(2R,S)-2-(4-Nitro-benziloxi-karbonil-amino) -prop-1 ~il]-6- {terc-butil-dimetiI-sziliíoxi-metil)-2-penem-3-karbonaav-p-nitro-benzil-észter 6,27 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)]-4-[(3R,S)-3~(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-butiroiltio)-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-p-nitro-benzil-észter 1 liter toluollal készített oldatát argon-atmoszférában 12 órán át keverjük visszafolyatás közben. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk (eluálószerként 9 : 1 arányú toluol-etilacetát elegyet használunk). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen 1 : 1 toluol-etilacetát rendszerben): Rr - 0,56, IR (CHsClj): 3430, 1780, 1715, 1510, 1340, 1310 cm-1. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a ) ( 3R, S)-3-( 4-Ni tro-benziloxi-kar bonil-amino)-vajsav 20,6 g (3R,S)-3-amino-vajsav 41 ml víz és 90 ml 5 n nátrium-hidroxid elegyével készített oldatához 0 °C-on 47,4 g szilárd klórhangyasav-4-nitro-benzil-észtert adunk és a drapp színű Bzuszpenziót 16 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan alkotórészeket szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer mossuk metilén-kloriddal. A vizes fázis pH-ját 4 n sósav hozzáadásával 2 értékre állítjuk és kétszer extrahéljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. így a címvegyületet nyerjük fehér, kristályos anyag alakjában. IR (CH2CI2): 3425, 1710, 1500, + 1335 cm"1. b) (3R,S)-3-( 4-Ni tro-benziloxi-kar bonil-amino)-tiovajsav 14,1 g (3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-vajsavat 250 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd -10°-ra történő lehűtés után 15,33 ml tiretil-amin hozzáadásával oldunk. Ugyanezen a hőmérsékleten 7,19 ml klór-hangyasav-izobutil-észter 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá, majd -10°-on még egy órán át keverjük, ezt követően két órán át vezetünk a reakcióelegybe kénhidrogéngézt. A kénhidrogén-felesleget nitrogén átáramoltatásával távolítjuk el, majd 2 n kénsavat adunk hozzá és jól összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és 400 ml 1,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extrahéljuk. A vizes fázis pH-ját 2 n kénsav hozzáadásával savasra állítjuk, kétszer extrahálunk metilén-kloriddal, végül ezeket az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrt szerves oldatot bepároljuk és ezután sárga olajos anyag alakjában nyerjük a címvegyületet. IR (CH2CI2): 3430, 2580, 1715, 1500, 1345 cm"1. c) (3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-Bzililoxi-metil)-4-[(3R,S)-3-(4-nitro- benziloxi-kar bonil-amino )-bu tiroil tio]-azetidin-2-on 8,22 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-8zulfonil-azetidin-2-ont és 11,7 g (3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-tiovajsaval oldunk 180 ml metilén-kloridban. A sárga színű oldathoz először 180 ml vizet, majd 42 ml In nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az erősen kevert emulziót még 1,5 órán át keverjük szobahőfokon. A szerves fázist egy választótölcsérben elválasztjuk és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, . magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A keletkezett nyersterméket szilikagélen kroraatográfáivá tisztítjuk. Eluálószerként 9 : 1 arányú toluol-etilacetét elegyet alkalmazunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, etilacetát rendszerben): R» = 0,65; 11 5 10 15 I 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
