192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
21 192985 22 IR (CHaCla): 3420, 1765, 1710, 1680, 1500, 1340 cm'1. A (3S,4R)-3-(terc-b util- d imetil-szililoxi--metil)-4-metil-szulfonil-apetidin-2-on kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: ca) (3S,5R,6R)-2,2-Dimetil-6-(tarc-butil~dimetil-szililoxi-metU)~penam-3- ~karbansav-metil-észter-l,l-díoxid 23,6 g (85 mmol) (3S,5R,6R)-2,2-dimetil-6-hidroxi~metil-penam-3-karbonsav-metil-éazter-l,l-dioxidot oldunk 50 ml dimetil-formamidban és 25,5 g (170 mmol) terc-butil-dimetil-klór-szilánnal és 11,5 g (170 mmol) imidazollal 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 1 n kénsavval és vízzel mossuk, majd a vizes oldatot kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban pároljuk be. A termék kristályos anyagként válik ki. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acelát 4 : 1 rendszerben): Rf = 0,56; IR (CHíCla): 3,4, 5,57, 5,65 pm. eb) 2-((3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-2-oxoazetidin-l-il}-3-metil-2-butènsav~ -metil-éazter 202 g (0,51 mol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetil-6- -(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-penam-3- -karbonsav-metil-észter-l,l-dioxidot oldunk 800 ml tetrahidrofuránban, 9 ml DBU-t adunk hozzá és 5 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd további 95 ml DBU-t adunk a reakcióelegyhez, és 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hűtés közben 42,3 ml (0,68 mól) metil-jodidot öntünk hozzá. Háromórás reakcióidő után a kikristályosodó DBU-hidrojodidot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk éB az oldatot 1 n kénsavval, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd sűrű olajjá pároljuk be. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 4 : 1 rendszerben): Rt = 0,42; IR (CHiCh): 5,63; 5,81; 6,17 .um. cc) (3S,4R)-3-Hidroxi-metil-4-metil-szulfonil-azetidin-2-on és (3S,4R)-3- -(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-azulfonil-azetidin-2-on 25 g (61,7 mmol) 2-[(3S,4R)-3-(terc-bu-til-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-2- -oxo-azetidin-l-i]]-3-metil-2-buténsav-metil-észter 400 ml metilén-kloriddal készített oldatát -10° ózon-oxigéneleggyel kezeljük. Azt, hogy van-e még kiindulási anyag a reakcióelegyben, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A reakció befejeződése után 30 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 160 ml metanol, 25 ml etil-acetát és 3 ml víz elegyében felvesszük és 40 percen át melegítjük 70°-on. Az oldószert ezután lepároljuk és a maradékot kétszer extraháljuk toluollal. A kristályosodó olajos anyaghoz metilén-kloridot adunk és a kristályos anyagot, mely (3S,4R)-3-(hidroxi-metil)-4-metil-szufonil- azetidin-2-on, szűrjük. A szűrletet bepároliuk, így a (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-azetidin-2-ont nyerjük, melyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként 3 : 1 arányú, to’uol-etil-acetát elegyet alkalmazunk. (3S,4R)-3~hidroxi-metil~4-metil-azulfonilazetidin-2-on: vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, 1 : 1 toluol-etil-acetát rendszerben): Rf = 0,36; IR (CHjCb): 2,96, 3,54, 5,65 jura. (3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-azililoxi-me-til)-4-metil-szulfonil~azetidin-2-on: Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben): Rf = 0,06. 14,6 g (81,5 mmol) (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-metil-szulfonil-azetidin-2-on 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 24 g (183 mmol) terc-butil-dimetil-klór-szilánnal és 11 g (163 mmol) imidazollal reagáltatjuk 45 percen át szobahőmérsékleten. Az oldószert nagyvákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban vesszük fel. A szerves fázist egymást követőleg 1 n kénsavval, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárolóban pároljuk be. A kristályos maradék a tiszta (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-azetidin-2-on. d) 2-{(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szilíloxi-metil)-4-[ (3R,S)-3- (4-nitro-ben ziloxi-kar bonil-amino)-bu tiroiltio]-2-oxQ-azetidin-l-il)-2-hidroxi-ecetaav-benzil-észter 10,23 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-butiroil-tio]-azetidin-2-ont és 10,21 g glioxilsav-p-nitro-benzil-észter-etil-hemiacetált 170 ml toluol és 10 ml víz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
