192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
17 192985 18 körülbelül 65 °C közötti hőmérsékletettartományban dolgozunk. Az eljárás egy különösen előnyös változata szerint úgy járunk el, hogy a (XIII) általános képletü vegyületeket a fent leírtak szerint ozonizáljuk, majd reduktív úton (XIV) általános képletü oxalil-azetidinokká hasítjuk, melyeket izolálás nélkül reagáltatunk (Va) általános képletü azetidinokká. Az ozonozilisnél kis mennyiségben képződhet olyan sav, mely hatással lehet egy Rí csoportban szolvolízissel könnyen lehasítható hidroxilcsoportot védő csoportra, például egy triszubsztituált szililcsoportra. Ilyen esetben egy (Vb) általános képletü vegyület képződik, ahol Rí’ hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoporlot jelent. Ezt a vegyületet például kromatografálással választhatjuk el a védett (Va) általános képletü azetidintól, majd ismét egy R’ hidroxilcsoportot védő csoport bevezetésére alkalmas szerrel, például R’-Xa képletü vegyülettel reagáltatva alakíthatjuk az (Va) általános képletü azetidinonná. A (II), (II’), (VI), (VII), (XII), (XIII) és (XIV) általános képletü vegyületekben az Rs’ védett karboxilcsoportot az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk más, védett karboxilcsoporttá. Célszerűen olyan módszereket alkalmazunk, melyeket az (I) általános képletü vegyületek hasonló átalakításnál ismertetünk. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és olyan reakciókörülményeket választunk, melyek az előzőekben különösen jelentősnek említett vegyületekhez vezetnek. Az (I) általános képletü vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, vagy közbenső termékként szolgálhatnak más, gyógyászatilag értékes vegyületek előállításánál. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben' Rí hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, R2 karboxilcsoport vagy fiziológiás körülmények között hasítható észterzett karboxilcsoport és R3 araino- vagy formamidinocsoport, valamint a karboxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói antibakteriális hatásúak. így például in vitro Gram-pozitív és Gram-negatív Coccus-okkal, például Staphylococcus aureus-szal, Streptococcus pyogenes-szel, Streptococcus pneumoníae-vel, Streptococcus faecalis-szal, Neisseria gonorrhoeae-ve 1, enterobaktériumokkal, például Escherichia colí-val, Proteus mirabilis-szel és Klebsiella pneumoniae-ve 1, Haemophilus influenzae-vel, Pseudomonas aeruginosa-val és anaerob baktériumokkal, például Bacteroides s.p.-ve 1 és Clostridum s.p.-vel szemben körülbelül 0,02 pg/ml és körülbelül 64 pg/ml közötti koncentrációban hatásosak. In vivo egerek rendszeres, például Staphylococcus aureus-szal, Escherichia coli-val vagy Streptococcus pyogenes-szel történő fertőzése esetén, szubkután vagy orális adagolás mellett körülbelül 0,3-100 mg/kg ED50- -értéket mutattak. Az új vegyületek ezért például megfelelő gyógyászati készítmények alakjában antibakteriális antibiotikumokként, orálisan vagy parenterálisan adagolva fertőzések kezelésére használhatók. Az olyan (I) általános képletü vegyületek, melyekben legalább egy funkcionális csoport védett alakban van jelen, míg egy védett karboxilcsoport, egy fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoporttól eltérő jelentésű, közbenső termékek lehetnek, a fent említett gyógyászatilag hatásos (I) általános képletü vegyületek előállításánál. A találmány szerint előállított gyógyászatilag hatásos (I) általános képletü vegyületek gyógyászati készítmények előállítására használhatók, mely készítmények az aktív anyag hatásos mennyiségét valamely szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászati hordozóanyaggal együtt vagy keverékben tartalmazzák, és melyek orális vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális adagolásra alkalmasak. Orális adagolásra alkalmasak a tabletták vagy a zselatinkapszulák, melyek a hatóanyagot, hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és síkosító anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták még kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyőkérkeményitöt, zselatint, tragantot, melilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek sóit, például nátriumalginátot és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorpcióé anyagokat, színező-, ízesítő- és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Parenterális adagolásra alkalmasak elsősorban az infúziós oldatok, melyek előnyösen izotónikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyeket például liofilizált készítményekből - melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal, együtt tartalmazzák - közvetlenül a felhasználás előtt állíthatunk elő. Az ilyen készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló anyagokat, az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomés szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények kívánt esetben további gyó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
