192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
13 192985 14 A (XI), (XII), (XIII), (XIV) éa (Va) általános képletű vegyületekben Rí főkánt védett hidroxilc8oporttal szubsztituélt rövidazénláncú alkilcsoport. 2.1. A (XII) általános képletű vegyületek a (XI) általános képletű vegyületek epimerizálásával állíthatók elő. Az epimarizálást például bázikus anyag, például amin, például tri(rövidszónláncú)alkil-amin, így trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin, más tercier amin, például N,N-dimetil-amín, aromás amin, például piridin, vagy biciklusos amin, például 1,5-diaza-biciklo(5.4.0) undec-5-én vagy 1,5-diaza-biciklo(4.3.0) non-5-én vagy alkálifém-(rövidszénláncú)alkanolát, például nétrium-metanolát, nátrium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát jelenlétében, inert oldószerben, például éterben, igy dietil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, aceto-nitrilben vagy dimetil-for mamid ban, adott esetben melegítés vagy hűtés közben, például 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az így nyert (XII) általános képletű vegyületben az Rí csoportban levő hidroxilcsoport védőcsoportját más védőcsoporttal, például hidrogénezéssel hasitható védőcsoporttal helyettesíthetjük. Hidrogénezéssel hasítható védőcsoportok, például a szubsztituált 1-fenil-(rövidszénláncú)alkil- vagy fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportok, szolvolízissel hasítható védőcsoportok például a triszubsztituált szililcsoportok. A reakció során úgy dolgozunk, hogy először a hidrogénezéssel hasítható hidroxilcsoportot védő csoportot eltávolítjuk és a keletkezett (XII) általános képletű vegyületbe, ahol Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, szolvolízissel hasítható hidroxilcsoportot védő csoportot vezetünk be. A hidrogénezéssel hasítható védőcsoport hasítását hidrogénnel vagy egy hidrogént leadó szerrel, például ciklohexénnel, vagy ciklohexadiénnel hidrogénező katalizátor, például palládium-katalizátor, például palládium-szén katalizátor jelenlétében, inert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, rövid szénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy akár vízben vagy ezek elegyében körülbelül 0 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A redukálást végezhetjük redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel, vagy redukáló tulajdonságú fémötvözettel, például réz-cink ötvözettel, protont leadó szer, például egy szerves sav, például ecetBav vagy akár egy rövidszénléncú alkanol, például etanol jelenlétében íb. A szolvolízissel hasítható hidroxilcsoportot védő csoport bevezetését például egy R’-Xa képletű vegyülettel végezhetjük, ahol R’ a védőcsoport és Xa pedig egy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom vagy szulfoniloxicsoport, például metánszulfonil-oxi, benzolszulfonil-oxi vagy 4-toluol-szulfonil-oxi-csoport. A (XI) általános képletű kiindulási anyagok, például a 3 039 504 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból és a 2 061 930 sz. brit szabadalmi bejelentésből ismertek. 2.2. A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű penam-vegyületeket bázikus szerrel, és Ro csoport bevezetésére alkalmas észterező szerrel kezeljük. Megfelelő bázikus anyag, például a 2.1. lépésnél említett bázikus szerek egyike, főként az említett biciklusos aminok egyike, de lehet egy alkálifém-amid vagy -hidrid, például nátrium-amid vagy nátrium-hidrid is. Az Ro csoport például az 1.1. lépésnél említett szerves csoportok egyike, főként adott esetben szubsztituélt rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy 2- -hidroxi-etil-csoport, vagy benzilcsoport. Ro csoport bevezetésére alkalmas észterezőszer például egy Ro-X« képletű vegyület, ahol Xo reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfoniloxicsoport, például metánszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy 4-toluolszulfoniloxi-csoport. A 2-hidroxi-etil-csoport bevezetésére az etilénoxid is alkalmas. A reakciót előnyösen két lépésben végezzük, az első lépésben a (XII) általános képletű vegyületet legalább egyenértéknyi mennyiségű bázikus szerrel kezeljük, így egy (Xlla) általános képletű közbenső terméket nyerünk - ahol B® a bázikus szer protonált alakja (kation) - melyet előnyösen izolálás nélkül reagéltatunk az észterező szerrel. A rteakciót inert oldószerben, például éterben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, adott esetben melegítés vagy hűtés közben, például körülbelül 0 °C és. 50 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az eljárás egy különösen előnyös változata szerint a (XII) általános képletű penam-vegyületet in situ állítjuk elő, ahogy azt a 2.1. lépésnél leírtuk, egy (XI) általános képletű vegyületet először katalitikus menynyiségű bázikus szerrel, például 1,5-diaza-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
