192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
11 192985 12 például a megfelelő klór-vegyület klóratomját megfelelő bromid- vagy jodidsóval, például lítium-b Tomiddal vagy -jodiddal, előnyösen megfelelő oldószer, például éter jelenlétében kezelve, bróm- vagy jódatomra cserélhetjük ki. 1.4. A (II1) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (VII) általános képletű vegyületeket, melyekben Xo reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, megfelelő foszfin-vegyületekkel, például tri(rövidszénláncú)alkil-foszfinnal, például tributil-foszfinnal vagy triaril-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal vagy megfelelő foszfit-vegyülettel, például egy trifrövid- 8zénléncú)alkil-foszfittal, például trietil-foszfittal vagy alkálifém-di(rövidszénléncú)alkil-foszfittal, például -dietil-foszf ittál kezelünk. Ezt a reakciót előnyösen inert oldószer, például szénhidrogén, például hexán, ciklohexán, benzol, toluol, vagy xilol, éter, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietilén-glikol-dimetil-éter elegy, vagy valamely oldószerelegy jelenlétében végezzük. A reakcióképességtől függően hűtés vagy melegítés közben, körülbelül -10 °C és +100 °C, előnyösen körülbelül 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleti tartományban és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk. Az oxidációs folyamatok megakadályozására a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű antioxidánst, például hidrokinont adhatunk. Amennyiben a reakcióban foszfin-vegyületet használunk, szokásosan bázikus anyag, például szerves bázis, például egy amin, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy „polisztirol-Hünig-bázis” jelenlétében dolgozunk, így közvetlenül (II) illetve (II’) általános képletű kiindulási anyaghoz jutunk, mely a megfelelő foszfoniumsóból képezhető. Az olyan (II’) általános képletű kiindulási vegyületeket, melyekben X^* egy foszfonocsoportot jelent egy kationnal együtt, előnyösen in situ állítjuk elő, mégpedig úgy, hogy egy keletkezett (Ha) általános képletű vegyületet, ahol X’ foszfonocsoport, megfelelő bázikuB reagenssel, például szervetlen bázissal, így alkálifém-karbonáttal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal kezelünk. 1.4. Az olyan (II’) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben V oxocsoportot jelent, továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy (VIII) általános képletű merkaptidokat, ahol M egy fémkation, Ra-A-C(= 0)-képletű csoport bevezetésére alkalmas acilezőszerrel kezelünk. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagban az M fémkation előnyösen M+ vagy M2V2 képletű, ahol M* főként ezüstkation és M!t egy megfelelő átmeneti fém, például réz, ólom vagy higany kétértékű kationja. Rï-A-C(= 0)-képletű csoport bevezetésére alkalmas acilezőszer például az R3-A-COOH képletű sav vagy ennek valamely reakcióképes származéka, például savhalogenidje, például kloridja vagy bromidja, azidja vagy anhidridje. Amennyiben az acilezést az Ra-A-COOH képletű szabad savval végezzük, például megfelelő vízelvonószer, így egy karbodiimid, például N,N’-dicíklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy amennyiben savszármazékkal acilezűnk, megfelelő savkötőszer, például egy tercier alifás vagy aromás bázis, így trietil-amin, piridin vagy kinolin jelenlétében, inert oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így metilén-kloridban, éterben, például dietil-éterben, vagy dioxánban, szobahőmérsékleten, melegítés közben, vagy hűtés közben, körülbelül -50 °C és körülbelül +60 °C, főként körülbelül -30 °C éB körülbelül +20 °C közötti hőmérsékleti tartományban dolgozunk. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy (V) általános képletű azetidinokat egy tio-(rövidszénláncú)alkán-karbonsav, például a tioecetsav vagy a trifenil-metil-merkaptán valamely alkéli-fémsójával, például nátriumsójával reagáltatva (V’) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol W’ trifenil-metiltio- vagy rövidszénláncú alkanoiltiocsoport, például etiltiocsoport, ezt az 1.2., 1.3., és 1.4. reakciólépésnél leirt módszerrel (X) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, melyet bázis, például piridin vagy tri-(n-butil)-amin jelenlétében, inert oldószerben, például dietil-éterben vagy metanolban egy olyan MA képletű sóval reagáltatunk, ahol M az előzőekben megadott jelentésű, főként azonban ezüstkation, és A egy szokásos anion, mely az MA képletű BÓnak a választott oldószerben való oldódását elősegíti, például nitrát, acetátvagy fluoridanion. Az olyan (II’) általános képletű ilid— -vegyületeket, melyekben Z’ oxigénatom vagy kénatom, közvetlenül reagáltathatjuk az (I) általános képletű vegyületekhez vezető gyűrüzárási reakcióban. Az olyan (II’) általános képletű vegyületek esetében, ahol Rí védett hidroxilcsoporttal, például hidrolízissel könnyen hasítható védett hidroxilcsoporttal például triszubsztituált szililoxicsoporttal Bzubsztituált, eljárhatunk úgy is, hogy először a hidroxilcsoport védőcsoportját lehasítjuk és a keletkezett (II’) általános képletű vegyületet, melyben Rí hidroxilcsoporttal szubsztituélt rövid szénláncú alkilcsoport, reagáltatjuk a gyűrűzárési reakcióban. Az olyan (V) általános képletű kiidulási vegyületek, melyben W R0-SO2 képletű szulfonilcsoportot jelent, a II. reakcióséma szerint is előállíthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
