192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
9 192985 10 sav-amidok, például a dimetil-formaraid, az acetonitril és más hasonlók használhatók. A reakciót szokásosan szobahőmérsékleten végezzük, de dolgozhatunk melegítés és hűtés közben is. A jódhidrogén vagy a tiociánsav valamely sójának hozzáadásával siettethetjük a reakció befejeződését. A reakcióban ugyanúgy alkalmazhatjuk a (3S, 4S)-konfigurációjú (V) általános képletű vegyületet, mint a (3S, 4R)-konfigurációjút, vagy ezek keverékét. A belépő R3-A—C(— Z’)-S-képletü csoport az Rí csoporthoz képest előnyösen transzhelyzetbe irányított, függetlenül attól, hogy W az Rí csoporthoz képest előnyösen cisz- vagy tranBz-helyzetű-e. Habár a transz-(3S, 4R)-izomer képződik túlsúlyban, lehetséges a cisz-izomer elkülönítése is. A cíbz- és transz izomerek elválasztását szokásos módszerekkel, főként kromatografálással, és/vagy kristályosítással végezzük. Egy keletkezett (IV) általános képletű racemát az optikailag aktív vegyületekre választható szét. Olyan (V) általános képletű azetidinont, melyben Rí acetoxi-metil-csoport, a 2 950 898 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatalí irat ismertet. Más azetidinonok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Például egy Ri-CH=CH-W képletű vinil-észtert klór-szulfonil-izocianáttal reagáltatunk és a keletkezett cikloadduktot redukálószerrel, például nátrium-szulfittal redukáljuk. E reakcióban szokásosan a cisz- és transz-izomer keverékeket nyerjük, melyek a tiszta (3S)-izomerekre, például kromatografálással és/vagy kristályosítással vagy desztillációval választhatók szét. A keletkezett racém (3S, 4R)-izomereket az előzőekben leírt módon a tiszta (3S,4R)/antipódokra bonthatjuk fel. Az optikailag aktív (V) általános képletű vegyületeket a továbbiakban a II. reakciósémánál ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. 1.2. A (VI) általános képletű oc-hidroxi-karbonsav-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületeket OHC-Rj’ képletű glioxilsav vegyülettel vagy ennek megfelelő származékával, például hidrátjával, hemihidrátjával, vagy félacetáljával, például rövidszénlóncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal alkotott félacetáljával reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett (VI) általános képletű vegyületben, ahol Rj hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, a hidroxilcsoportot védett hidroxilcsoporttá alakítjuk. A (VI) általános képletű vegyületet szokásosan a két izomer-keverékeként nyerjük (a~Z^ CHc^OH csoportra vonatkoztatva), ebből azonban izolálhatjuk a tiszta izomereket. A glioxilsav-észter-vegyületnek a lakfémgyűrű nitrogénatomjára történő addicióját szobahőmérsékleten, szükséges esetén melegítés közben, körülbelül legfeljebb 100 °C-on, éspedig kondenzálószer jelenlétében és/vagy só képződése nélkül végezzük. Amennyiben a glioxilBav-vegyületet hidrátja alakjában alkalmazzuk, víz képződik, melyet szükség esetén desztillálóval, például azeotróp desztillécióval, vagy megfelelő dehidratálószer, például egy molekulár-szűrő alkalmazásával távolithatnak el. Előnyösen megfelelő oldószerben, például dioxánban, toluolban vagy dimetil-formamidban vagy oldÓ8zerelegyben, kívánt esetben vagy szükség esetén inertgáz-atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk. 1.3. Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, melyekben Xo reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, főként halogénatom vagy szerves szulfonilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületekben a szekunder hidroxilcsoportot reakcióképes észterezett hidroxilcsoporttá, főként halogénatommá, például klór- vagy brómatommá, vagy szerves szulfoniloxicsoporttá, például rövid szénláncú alkén-szulfoniloxi-csoporttá, például metán-szulfoniloxi-csoporttá, vagy arén-szulfoniloxi-CBoporttá, például benzol-szulfoniloxi- vagy 4-metil-benzol-szulfoniloxi-csoporttá alakítjuk át. A (VI) általános képletű kiindulási anyagban Rí előnyösen védett hidroxilcsoporttal szubsztituált rővidszénláncú alkilcsoport. A (VII) általános képletű vegyületeket izomerek keverékeként (a CH/ÜXo csoportra vonatkoztatva) vagy tiszta izomerek alakjában nyerhetjük. A fenti, megfelelő észterezőszerrel végzett reakció során például tionil-halogenidet, például- kloridot, foBzforoxi-halogenidet, főként -kloridot, halogén-foszfonium-halogenidet, például trifenil-foszfon-dibromidot vagy -dijodidot, vagy megfelelő szerves szulfonsav-halogenidet, például -kloridot alkalmazunk, előnyösen bázikus anyag, elsősorban szerves bázikus anyag, például egy alifás tercier amin, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy „polisztirol-Hünig-bázis", vagy piridin-típusú heterociklusos bázis, piridin vagy kollidin jelenlétében. Előnyösen megfelelő oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofurénban, vagy oldószerelegyben, szükség szerint hűtés közben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk. Az így keletkezett (VII) általános képletű vegyületekben az Xo’ reakcióképes éBZ- terezett hidroxilcsoportot az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk más reakcióképes, észterezett hidroxilcsoporttá. így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
