192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
7 192985 8 pozitív töltésű foszfoniocsoport semlegesíti. A (II) általános képletű foszfono-vegyületekben a negatív töltést az erős bázis kationja semlegesíti, mely a foszfono-kiindulási vegyület előállítási módjától függően nátrium-, lítiumvagy kálium-ion lehet. A foszfono-kiindulási anyagokat ezért sóik alakjában reagáltatjuk. A gyűrűzáródás spontán, azaz a kiindulási anyag előállításánál vagy melegítés közben, például körülbelül 30 °C és 160 °C, előnyösen körülbelül 50 °c és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleti tartományban következik be. A reakciót előnyösen inert oldószerben, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például metilén-kloridban, éterben például dietil-éterben, karbonsav-amidban, például dimetil-formaidban, di(rövidszénláncú)-alkil-szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban vagy rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, vagy ezek elegyében és szükség esetén inertgáz, például nitrogénatmoszféréban végezzük. A kapót (I) általános képletű vegyűletet, amely egy vagy több védett funkcionális csoportot tartalmaz, ismert módon szolvolízisnek, előnyösen hidrolízisnek, alkoholízisnek vagy acidolízisnek vetjük alá, vagy redukáljuk, célszerűen hidrogenolízist vagy kémiai redukciót végzünk, adott esetben szakaszosan vagy egyidejűleg, és így a szabad vegyűletet állítjuk elő. A BÓképző csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói az önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rí szabad karboxilcsoport, fémvegyületekkel, például megfelelő szerves karbonsavak alkálifémsójával, például az oc-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy szervetlen alkálifém- vagy alkáliföldfémsókkal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal reagáltatva a megfelelő sók képezhetők. A reakció során a sóképző szert sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek belső sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a sókat, például savaddíciós sókat például gyenge bázissal vagy ioncserélővel kezelve, az izoelektromos pontig semlegesítjük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat és azok intermedierjeit az I. és II. reakcióséma szerint állíthatjuk elő: I. reakcióséma: A (IV), (VI), (VII) és (II’) általános képletű vegyületekben Z’ oxigénatom vagy kénatom lehet. A (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) valamint a (II’) általános képletű vegyületekben az Rí csoport egy, az előzőekben említett módon védett hidroxilcsoportot, például triszubsztituált szililoxicsoportot tartalmaz és az R3 aminocsoport előnyösen védett alakban van jelen. 1.1. Egy (IV) általános képletű tioazetidinont úgy állíthatunk elő, hogy egy (V) általános képletű 4-W-azetidinont, ahol W egy nukleofug kiindulási csoport, (IX) általános képletű merkapto-vegyülettel, vagy ennek valamely sójával például alkálifém-, például nátriumvágy káliumsójéval kezelünk, és kívánt esetben egy keletkezett (IV) általános képletű vegyületekben, ahol Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, a hidroxilcsoportot védett hid roxilc sopor ttá alakítjuk. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületben a W nukleofug kiindulási csoport egy R3—A—C(- Z’)-S-képletű nukleofil csoporttal helyettesíthető csoport. Ilyen csoportok például az aciloxicsoportok, az Rí-SOs-képletű szulfoniloxicsoportok, ahol Ro egy szerves csoport, azidocsoport vagy halogénatom. A W aciloxicsoportokban az acilcsoport valamely szerves karbonsav - ideértve az optikailag aktív karbonsavakat is - acilcsoportja és például rövidszénláncú alkanoilcsoportot, például acetil- vagy propionilcsoportot, adott esetben szubsztituált benzoilcsoportot, például benzoil- vagy 2,4-dinitro-benzoil-c8oportot, fenil-(rövid szénláncú )-alkanoil-csoportot, például fenil-acetil-csoportot jelent, de lehet a fenti említett optikailag aktív savak egyikének acilcsoportja is. Az Re-SOj-képletű szulfoniloxicsoportok ban Ro például adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, továbbá lehet megfelelően szubsztituált, optikailag aktív, rövidszénláncú alkilcsoport is, például (2R)- vagy (2S)-l-hidroxi-prop-2- -il-c8oport, egy optikailag aktív csoporttal szubsztituált metilcsoport, például a kémforilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, például fenilcsoport, 4-bróm-fenil- vagy 4-metil-fenil-csoport. A W halogénatom például bróm-, jód- vagy főként klóratom. W jelentése előnyösen metil-szulfonil- vagy 2-hidroxi-etil-szulfonil-csoport, acetoxicsoport vagy klóratom. A nukleofil szubsztitúciót semleges vagy enyhén bázikus körülmények között, víz és adott esetben egy vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében végezhetjük. A bázikus körülményeket például szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonét hozzáadásával biztosítjuk. Szerves oldószerekként a vízzel elegyedő alkoholok, például a rövidszénláncú alkanolok, példul a metanol vagy az etenol, ketonok, például az aceton, amidok, például rövidszénláncú alkán-karbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
