192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
33 192985 34 toluol-etil-acetát elegyet alkalmazunk). Vékony rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben): Rí = 0,3; IR (CHtCh): 3440, 1750, 1715, 1680, 1610 cm*1. A (2R,S)-2-metil-3-alliloxi-karbonil-amino-propionsav kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: ea ) (2R, S ) ~2-Metil-3-alliloxi-kar bonil-amino-pro pionsa v 10 g (2R,S)-3-amino-2-metil-propionsav 20 ml és 44 ml 5 n nátrium-hidroxid oldat elegyével készített oldatához 0°-on 11,2 ml klór-hangyasav-allil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az la. példában leírt módszerhez hasonlóan dolgozzuk fel. IR (CHaCh): 3450, 1710, 1505, 1220 cm"1. eb) (2R,S)-2-Metil-3-alliloxi-karbonil-amino-propionsav-klorid 0,374 g (2R,S)-2-metil-3-alliloxi-karbonil-amino-propionBavhoz 0°-on 0,6 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 0°-on, védőgáz alatt 2 órán át keverjük. Ezután vízmentes toluollal hígítjuk ób forgóbepárlóban pároljuk be. IR (CHaCla): 3440, 1780, 1710, 1500, 1215 cm-1. 15. példa ( 5R,6S)-2-[ ( 2R,S)-l-AUiloxi-karbonil~amino-prop-2-il ]-6-hidroxi-metiI-2-penem-3- -karbonsa v-allil-észter A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 138 mg (5R,6S)-2-f(2R,S)-l-alliloxi-karbonil-amino-prop-2-il]-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben): Rí = 0,08; IR (CHaCla): 3610, 3440, 1780, 1710 cm*1. 16. példa (5R,6S)-2-[ (2R,S)-l-Amino-prop-2-il]-6- -hidroxi-2-penem-3-kar bonsav 82 mg (5R,6S)-2-[(2R,S)-l-alliloxi-karbonil-amino-prop-2-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észler 3,5 ml vízmentes THF-nal készített oldatához -10°-on 9 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot és 0,17 ml tributil-ónhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük -10°-on, 0,037 ml ecetsavat adunk hozzá, majd a hütőfürdő eltávolítása után még 30 percen át keverjük. Ezt követően forgóbepárlón bepároljuk, a maradékot víz-etil-acetát elegyben vesszük fel, a vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist még háromszor extraháljuk vízzel. Az egyesített vizes fázisokat rövid ideig pároljuk be, forgó bepárlón, majd liofilizáljuk. UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdama*: 301 nm. A termék azonos a 12. példában leírt eljárás szerint előállított termékkel. 17. példa (5R,6S )-2-1 (2R,S)-2-Amino-prop-l-il 1-6- -hidroxi-metil-2-penem-3-kar bonsav-1 - -(e toxi-kar boniloxi )-etil-észter 1,2 g nátrium-jodidot oldunk 3,7 ml acetonban és 0,275 ml etil-1-klór-etil-karbonátot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldatot 15,0 ml metilén-kloridba csepegtetjük és a kiváló szervetlen sót szűrjük. A metilén-kloridos oldatot 2 ml térfogatra pároljuk be, és 0°-on 0,257 g (1 mmol) (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-amino-prop-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-kar bonsav 4 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk. Ezután 3 órán át keverjük 0°-on, majd etil-acetáttal hígítjuk és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban pároljuk be. A nyersterméket 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így a címvegyületet nyerjük fehér hab alakjában. IR (CH2CI2): abszorpciós sávok: 1790 és 1740 cm-1. Kitermelés: 80 tömeg%. 18. példa (5R,6S)-2-[( 2R, S )-2-A mino-pr op-1 -il 1-6-~hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-pi-valoiloxi-metil-észter 0,6 g nátrium-jodidot oldunk 2 ml acetonban és 0,15 ml pivaloilsav-klór-metilésztert adunk hozzá, majd 3 órán keverjük szobahőmérsékleten, végül 7,5 ml metilén-kloridhoz csepegtetjük. A kiváló szervetlen sót szűrjük. A metilén-kloridos oldatot 1 ml térfogatúra pároljuk be és 0°-on 0,1 g (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-amino-prop-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és 0,07 ml diizopropil-etil-amin 4 ml N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk és 3 órán át keverjük 0°-on. Ezután etil-acetáttal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerveB fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban pároljuk be. A nyersterméket 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 hu 18
