192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
31 192985 32-észter 150 ml vízmentes toluollal készített oldatát argon-atmoszférában 24 órán át keverjük visszafolyatás közben. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószerként toluol-etil-acetát 9 : 1 arányú elegyet használunk). IR (CH2CI2): 3440, 1780, 1710 cm'1. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) (3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szihloxi-metil)-4-trifenil-metiltio-azetidin-2-on 12,5 g trifenil-merkaptánt szuszpendálunk 0°-on 70 ml metanolban, majd 10 perc alatt összesen 2,2 g 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá. Ezt követően 11,1 g 3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-azetidin-2-on 70 ml aceton és 70 ml víz elegyével készített emulzióját csepegtetjük a reakcióelegyhez 30 perc alatt. 30 percen át 0°-on és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd forgóbepárlóban bepároljuk, ezután metilén-kloridot adunk hozzá és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a nyers címvegyületet nyerjük, melyet Bzilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluélószerként toluol-etil-acetát 19 : 1 arányú elegyet használunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (Bzilikagélen, toluol-etil-acetát 19 : 1 rendszerben): Rf = 0,64; IR (CH2CI2): 3390, 1760, 1117, 835 cm'1. b) 2-[ (3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metil tio-2- -oxo-azetidin-l-ilJ-2-hidroxi-ecet- Bav-allil-észter 8,4 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metilto-azetidin-2-ont és 8,23 g glioxilsav-allil-észter-etil-hemiacetált 170 ml vízmentes toluolban 27 g molekulaBzűrővel (4 A) 10 órán át keverünk 55°-on. A reakc.ióelegyet szűrjük és a szűrletet forgóbepárlóban csökkentett nyomáson bepéroljuk. A keletkezett nyersterméket Bzilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálÓBzerként 95 : 5 arányú toluol-etil-acetát elegyet alkalmazunk). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 10 : 1 rendszerben): Rf = 0,37 és 0,27; IR (CH2CI2): 3520, 1760, 1745 cm'1. c) 2-[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-azililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2- -oxo-azetidin-1-il J-2-tri fenil-foszfor-anilidén-ecetsav-aUit-észter 604 mg 2-[ (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil--szililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il)-2-hidroxi-ecetsav-allil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 15°-on egymást követően 80 ,ul tionil-kloridot és 88 /ul piridint adunk 5 perc alatt. A szuszpenziót egy órán át keverjük -10°-on, majd Hyflo-n keresztül szűrjük. A maradékot toluollal mossuk, majd forgóbepárlón pároljuk be. A maradékot 3 ml dioxánban oldjuk, 293 mg trifenil-foszfint és 0,13 ml 2,6-hetidint adunk hozzá és 2 órán át 115° fürdő-hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet Hyflo-n keresztül szűrjük és a szüredéket toluollal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva a tiszta címvegyületet kapjuk. Eluélószerként toluol-etil-acetát 95 : 5 arányú elegyet használunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben): Rf = 0,18; IR (CH2CI2): 1745, 1605 cm'1. d) 2-[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foBzfor-anilidén-ecetsav-allil-éBzter-ezÜBlBÓ 7,5 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-ill-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter teszünk 87 ml éterbe és szobahőmérsékleten 70 ml 0,5 molos vizes ezüstnitrátoldatot adunk hozzá. Ezután 3,6 ml tributil-amin, 0,18 ml trifluor-ecetsav és 25 ml éter elegyét csepegtetjük a reakcióelegyhez és 20 percen át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel, vízzel, majd megint éterrel mossuk, A szilárd anyagot végül 40 ml éter és 40 ml víz elegyében feliszapolva, majd ismét szűrve tisztítjuk, végül szárítjuk. IR (CH2CI2): 1760, 1620 cm'1. e) 2-{(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[ { 2R, S )-2-wetil-3-alliloxi-karbonil-amino-propioniltio ]-2- -oxo-azetidin-1 -il}-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter 5 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-ill-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter- ezüstsóhoz 20 ml vízmentes metilén-kloridban 1,7 ml piridint adunk, majd 0°-on 2,47 g (2R,S)-2-metil-3-alliloxi-karbonil-amino-propionsav-klorid és 10 ml vízmentes metilén-klorid keverékét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen ét keverjük, majd Hyflo-n keresztül szűrjük, és a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluélószerként 4 : 1 arányú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
