192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
23 192985 24 mentes dimetil-fprmamid elegyben 80 g molekula szúróvei (4 X) keverünk 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 50°-on. A keveréket szűrjük és a szüredéket toluollal utánamossuk. A szűrletet bepároljuk és nagyvákuumban 50°-on szárítjuk. így sárgás színű olajos anyag alakjában nyerjük a címvegyületet. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, etil-acetát rendszerben): Rf = 0,67; IR (CH2CI2): 3430, 1765, 1730, 1690, 1505, 1340 cm*1. e) 2-((3S,4R)-terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-f (3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-butiroiltio 1-2- -oxo-aze tidin -l-ilf-2- trífenil-foszfoi—anilidén-ece tsav-p-nitro-benzil-észter 13,7 g 2-{(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -4- [ ( 3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-butiroiltio1-2-oxo-azetidin-l-ill-2-hidroxi-ecetsav-p-nitro-benzil-észter 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°-on keverés közben egymást követően 2,03 ml tionil-kloridot és 2,3 ml piridint adunk. A fehér szuszpenziót még 30 percen ót keverjük 0°-on, majd szűrjük. A bepárlás után nyert sárga habot 100 ml dioxánban oldjuk és 3,1 ml 2,6-dimetil-piridint és 6,98 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük 40°-on, a szilárd anyagot elválasztjuk és a szürletet bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószerként 9 : 1 arányú toluol-etil-acetát elegyet alkalmazunk). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben): Rf = 0,36; IR (CH2CI2): 3430, 1745, 1715, 1615, 1510, 1430 cm-1. 2. példa (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-(4-Nitro-benziloxikarbonil-amino)-prop-1 -il 1-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter 3,14 g (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-prop-l-ill-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter 50 ml vízmentes THF-nal készített oldatához egymást követően 1,83 ml ecetsavat és 80 ml, 0,1 n tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk. A reakcióelegyet 4,5 órán ét keverjük, majd 1,4 liter metilén-kloriddal hígítjuk és 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószerként 1 : 1 arányú toluol-etil-acetát elegyet alkalmazunk; a két komponens aránya változik, mégpedig úgy, hogy az etil-acetát részaránya egyre nagyobb, végül csak etil-acetóttal eluálunk). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szilikagélen, etil-acetát rendszerben): Rí = 0,46; IR (CH2CI2): 3600, 3430, 1780, 1715, 1515, 1340 cm-1. 3. példa ( 5R,6S)-2-f( 2R, S )-2-Amino-prop-1-il 1-6- -hidroxi-me til-2-penem-3-kar bonsav 229 mg (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-prop-l-ill-6-hidroxi-metil-2-penem-3-kar bonsav-p-nitro-benzil-észtert 30 ml etil-acetát, 12 ml THF és 24 ml víz elegyében 0,15 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, normál nyomáson két órán ét hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a reakcióelegyhez még egyszer 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátort, majd 4 ml 0,1 n sósavat adunk ób még egy órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist még egyszer extrahéljuk vízzel. Az egyesített vizes extraktumokhoz 1 egyenértéknyi mennyiségű nétrium-hidrogén-karbonátot adunk és etil-acetáttal mossuk. Végül a vizes fázist liofilizáljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (Reversed, Phase, 0pti-UPCi2/víz rendszerben): Rf = 0,13; UV (foszfétpuffer, pH 7,4): lambdan«: 304 nm. 4, példa (5R,6S)-2-[2-Metil-2-(4-nitro-benziloxi-kar bonü-amino) -prop-1-il J-6- ( terc-butil-dime Ul-szililoxi-me til)-2-penem-3-karbon sav-p-nitro-ben zil-éezter Az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan 1,51 g 2-{(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil-4-(3-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-butiroiltio]-2-oxo-azetidin-l-il} -2- tr if enil-f oszf or-anili dén-ecetsav-p- nitro-benzil-észtert 250 ml toluolban 46 órán ét keverünk visszafolyatás közben, (gy a cimvegyületet nyerjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol/etil-acetát 1 : 1 rendszerben)? Rf = 0,6; IR (CH2CI2): 3430, 1775, 1710, 1510, 1340, 1300 cm-1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
