192983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
19 192983 20 4. In biti zni Példaszám A (képletszám) Módszer Kitermelés (%) HI-NMR (CF3CO2D): á (ppm) C 13 a (b) 81 (78) 2,69 (s, 3H, CH3), 3,66 (s, 2H, SCH2), 5,25-6,39 (m, 4H, Clfe-piridin és 2 laktáin-H), 7,83- -9,03 (m, 4 piridin-H) D 14 a (b) 77 (75) 3,4-3,9 (AB, 2H, SCH2), 5,2-6,4 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,9-8,8 (m, 5 kinolin-H), 8,85-9,2 (m, 2 kinolin-H), E 3 a (b) O •** 00 C-3,5-4,0 (AB, 2H, SOH2), 5,1-6,6 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,9-8,8 (m, 6 izokinolin-H) 9,8-9,95 (bs, 1 izokinilin-H) P példa 7-amino-3-(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)~ metil-cef-3-em-4-karboxilát lási anyagból. A kapott termék minden tulajdonságában azonos az F példa szerinti termékkel. 3 g (5,2 mmól) 7-(D-5-benzamido-5- -karboxi-pentánamido)-3-(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metil-cef-3-em-4-karboxilát (4. példa) 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk. 3,9 ml (31,2 mmól) N,N-dimetil-anilin és 30 3,9 ml (31,2 mmól) trimetil-klór-szilán hozzáadása után a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot 1 órán keresztül -30 °C-on kevertetjük, majd egyszerre 4,1 ml izobutanol 10 ml metilénklo- 35 ridban felvett és -40 °C-ra hűtött oldatát öntjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert forgó vákuum-bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot 5 g jeges vízben 40 oldjuk és NaHCOs segítségével pH = 6-ra állítjuk. Ezután Kiesel-gélen aceton/víz 2 : 1 elegyével kromatografáljuk. A termék-frakció fagyasztva szárításával 0,83 g (az elméleti 48%-a) terméket kapunk. 45 »H-NMR (CFaCOíD): í = 2,2-2,9 (m, 2Hriciklopentén-H), 3,15-3,93 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCHa), 5,25-6,35 (m, 4H, CHî-piridin és 2 50 laktám-H), 7,65-8,0 (m, 1H, piridin) 8,23-8,7 (m, 2H, piridin) ppm G példa 55 Az F. példa szerinti vegyület az ott ismertetett módon előállítható a 6., 7. és 8. példa szerinti benzol-szulfonamido-vegyüle- 60 tekből is. Kitermlés: 55% a 6. példa szerinti kiindulási anyagból, 62% a 7. példa szerinti kiindulási anyagból 65 58% a 8. példa szerinti kiindulj. példa a) 3-f (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-me-til]-7-formilamino-cef-3-em-4-karboxilát-hidrojodid 24 g (0,08 mól) vízmentes 7-formilamino-cefalosporánsavat 400 ml száraz metilénkloriában szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 46,8 ml (0,4 mól) ciklopenteno-piridint adunk hozzá. A tiszta oldathoz kevertetés és a nedvesség kizárása mellett 45,6 ml (0,32 mól) trimetil-szilil-jodidot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 200 ml vizet, és mintegy 400 ml telített NaHCCb oldattal semlegesítjük (pH = 6). A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 80 ml vízzel kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat 3x200 ml metilénkloriddal extraháljuk, szétválasztjuk, és a vizes fázisból a metilénklorid maradékát vákuumban eltávolítjuk, majd 4 g aktív szénnel derítjük. A leszűrt vizes fázist 200 ml 1 N HJ-dal pH - 1,5-re állítjuk, majd forgó vákuum-bepárlóban mintegy 100 ml térfogatra beszűkítjük. A csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, és vákuumban P2O5 felett szárítjuk. így 24,1 g (az elméleti 59,6%-a) terméket kapunk. Elcmanalizis a C17H17N3O4SXHJXH2O (mólsúly 506,3) összegképletre: számolt: C 40,41 H 3,99 J 25,11 N 8,32 S 6,35 II2O 3,56% talált: 0 40,1 H 4,1 J 23,7 N 8,2 S 6,4 H2O 4,2% »H-NMR (CF3CO2D): i = 2,3-2,8 (m, 211, ciklopentén-H) 3,15- -3,95 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SOH2) 5,25-6,30 (m, 4H, CH2~ 11
