192983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
7 192983 8 A kapott (III) általános képletű vegyület az R3 CO- acilcsoportot az általánosan ismert kémiai, például hígított ásványi savval, így sósavval vagy kénsavval végzett hidrolízis vagy imidkloriddá alakítás útján; vagy enzimalikus módszerekkel, például a 3 019 838 DE közrebocsátási iratban ismertetett módon lehasítjuk. Az imidklorid-hasításra alkalmazása sorén a (III) általános képletű vegyületeket például foszforpentakloriddal reagéltatjuk, a keletkező imidkloridot alkohol segítségével iminoéterré alakítjuk és ezt hidrolízissel vagy alkoholízissel hasítjuk. A reakciót előnyösen szililezőszer, így trimetil-klór-szilán jelenlétében valósítjuk meg. A képződött (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegy vízzel végzett hidrolízise után a vizes fázisból a szokásos módon, például fagyasztva szárítással vagy kromatográfiásan Kiesel-gélen vagy más hasonló módon izoláljuk. A reakciótermékeket a reakcióelegyből nehezen oldható só, például hidroklorid vagy hidrojodíd só formájában izoláljuk. Az enzimatikus hasításnál az R3C0-helyén például CsHsCHsCO- vagy (h) képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket fixált penicillin-G-amidohidrolázzal hasítjuk. A reakciót vizes oldatban valósítjuk meg mintegy 25-40 °C közötti, előnyösen 35-37 °C közötti hőmérsékleten mintegy 6,5-8,0 közötti, előnyösen 7,2-7,8 közötti pH-értéken. A pH-t 1 N NaOH adagolásával állandó értéken tartjuk. A reakció befejeződése utána fixált enzimet szűréssel elkülönítjük. A kapott (I) általános képletű reakcióterméket a vizes fázisból a szokásos módon, például fagyasztva szárítással, kromatográfiásan vagy nehezen oldódó só formájában történő kicsapással izoláljuk. A találmány szerinti előállítható (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók a számos nagy hatékonyságú antibiotikumot magába foglaló (III*) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben R1 jelentése például hidrogénatom vagy metoxicsoport és R3'C0- jelentése előnyösen 2-(amino-hetero ciklusos)-2-oxi-imino-acetil-, például 2-(2-amino-tiazolil)-2-oxi-imino-acetilcsoport (3 118 732 DE közrebocsátási irat, P 3 207 840.4, P 3 247 614,0 és P 3 247 613.2 DE szabadalmi bejelentések). A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy a találmány a példákra korlátozódna. A kiindulási vegyületek előállítása 1, példa 3-[ (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metill--7-(2-tienil-acetamido)-cef~3-em~4~karboxilát a) eljárás 150 g (0,36 mól) 7-(2-tienil-acetamido) - -cefalosporánsav-nátriumsót (c.efalotin), 680 g (7 mól) káliumtiocianát, 66,5 g (65 ml, 0,56 mól) 2,3-ciklopenteno-piridin, 150 ml víz és 30 g 85%-os foszforsav elegyét 4 órán keret.ztül 66-68 aC hőmérsékleten kevertetjük. Ezalatt a pH értéke 6,6-ról 6,0-ra csökken. A sárgás színű sűrűn folyó oldatot 3 liter vízzel hígítjuk és 4x400 ml metilénkloriddal extraháljuk. Hűtés és kevertetés közben 5- -10 °C-on 110 ml 18%-os sósavat csepegtetünk hozzá 30 perc alatt, melynek hatására nagy térfogatú csapadék keletkezik. A reakcióelegyet 2 órán keresztül jeges fürdőn ta "tjük, majd leszűrjük, 3x500 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 130 g (0,245 mól) világossárga kristályt (az elméleti 68%-a) kapunk, melynek bomláspontja 156- -158 °C. Elemanalízis a C22H21N3O4S2XHSCNXH2O öszszegképletre számolt: C 51,86 H 4,54 N 10,52 S 18,06 HzO 3,38% talált: C 51,8 H 4,3 N 10,2 S 18,0 H2O 2,9%. ÍR (KBr): 1775 (laktám-CO), 2040 (SON) cnr1 HI-NMR (CF3CO2D): <5. = 2,3-2,8 (in, 2H, ciklopentén-H), 3,15-3,95 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,06 (s, 2H, CH2CO), 5,2-6,2 (m, 4H, 0H2-piridin és 2 laktám-H), 6,8-7,4 (m, 3H, tiofén), 7,65-8,70 (m, 3H, piridin) ppm b) eljárás 3,96 g (10 mmól) 7-(2-tienil-acetamido)cefalosporánsavat 90 ml metilénkloridban oldunk és 10,2 g (10 ml, 86 mmól) 2,3-ciklopentano-piridint adunk hozzá. Hűtés és kevertetés közben 14 g (10 ml, 70 mmól) trimetil-jód-szilánt csepegtetünk hozzá és az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután -15 “C-ra hűtjük, 25 ml 2 N sósavat adunk hozzá és a szerves bázistól elválasztjuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 6,0-ra állítjuk és Kiesel-gélen (Grace, 0,1 mm) aceton/víz 3 : 1 aleggyel kromatografáljuk. A termék-frakció fagyasztva szárítása után világossárga amorf szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés 3,2 g (az elméleti 70,5%-a). IR (KBr): 1775 (laktám-CO) cm"1 'H-NMR (CF3C02D): & = 2,3-2,8 (in, 2H, ciklopentén-H), 3,1-3,95 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,09 (s, 211, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
