192983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
5 192983 6 szetes termékei, valamint ezek (g) általános képletű védett vagy blokkolt származékai, a képletben Z jelentése a fenti. A kiindulási vegyületek az irodalomban ismertek, vagy irodalmi módszerekkel előállíthatok. A (TI) általános képletű vegyületek és az A csoport alapját képező bázis reakciója megvalósítható vízben vagy víz és a vízzel jól elegyedő szerves oldószer, például aeeton, dioxán, acetonitril, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy etanol elegyében. A reakcióhőmérséklet általában 10-100 °G között, előnyösen 20-80 °C között van. A bázis mennyisége közel ekvimoláris és hússzoros felesleg között lehet. Az R2 csoport kicserélését semleges sóionok, például jodid- vagy tiocianátionok jelenlétével megkőnnyíthetjük. Előnyösen mintegy 10-30 ekvivalens káliumjodidot, nátriumjodidot, káliumtiocianátot vagy nátriumtiocianátot adunk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen a semleges pH közelében, pH = 5-8 között végezzük. A reakció elvégezhető nem-vizes közegben is 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilán, például trimetil- vagy trietil-jód-szilán jelenlétében is. A (II) általános képletű vegyületek reakciója piridin bázissal ismert. Ismert például, hogy a 3-jódmetil-cefalosporin-származékok, például az A helyén jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek piridin bázissal a megfelelő piridin-vegyületté alakíthatók (60 144 EP szabadalmi leírás). Az ilyen jódalkil-vegyületek általában észterekből, például acetátból trimetil-jód-szilánnal előállíthatok fJ. Amer. Chem. Soc. 99, 968 (1977), Angew. Chemie 91, 648 (1979)1, ezt a reakciót a cefalosporinoknál is alkalmazzák (34 924 EP, 4 266 049 US szabadalmi leírás; Tetrahedron Letters 3915 (1981) és 70 706 EP szabadalmi leírási. A 60 144 EP szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint például a (II) általános képletnek megfelelő acetátokat (R^OCOCHa) először 3-jódmetil-vegyületté alakítják, ezt izolálják, majd a kívánt piridin bázissal reagáltatják. A végtermék izolálásához kromatográfiás tisztítás szükséges, így az eljárás maximális kitermelése 10% alatt van. A 70 706 EP szabadalmi leírás 5. példájában ismertetett eljárás során is, ahol a 3-jódmetil-vegyületet nem izolálják, piridines reakció után kromatográfiásan izolálják a végterméket a nyert komponensek közül. Meglepő, hogy az (I) általános képletű végtermék kitermelése több mint tízszeresére növelhető, ha a nukleofil csereátalakulást kezdettől fogva az A csoport alapját képező bázis feleslegében végezzük, vagyis 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilánt, előnyösen trimetil-jód-szilánt adunk a reakcióelegyhez a bázis adagolása után. Az eljárás megvalósítása során a (II) általános képletű vegyület alkalmas oldószerben felvett oldatához vagy szuszpenziójához hozzáadjuk az A csoportnak megfelelő bázist, majd a trimetil-jód-szilánt. A trimetil-jódszilán helyett alkalmazhatunk például egy jódból és hexametil-diszilánból álló reakcióelegyet is, melyet előzőleg mintegy 60-120 °0 közötti hőmérsékleten az irdalomban ismert módon reagáltatunk, melynek során trimetil-jód-szilán keletkezik. Trimetil-jód-szilán helyett ugyan ilyen jó eredmények érhetők el trimetil-jód-szilánnal is, amely az irodalomban ismert módon állítható elő. A reakció hőmérsékletét mintegy -5 °C és +100 °C közé, előnyösen 10-80 °C közé állítjuk be. Alkalmas inert aprotikus oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így a metilénklorid, kloroform, diklóretán, triklóretán, széntetraklorid, vagy rövid szénláncú alkilnitrilek, így acetonitril vagy propionitril, valamint a frigének, különösen a metilénklorid. Az A csoportnak megfelelő bázis menynyisége a sztöchiometriai mennyiség és húszszoros felesleg között lehet. Előnyösen azonban olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a keletkezető hidrogénjodid mennyisége lekötődjön, és még legalább 1 mól, előnyösen 2- -5 mól bázis maradjon a szubsztitúcióhoz. Mivel a (II) általános képletű vegyületen a kicserélendő R2 csoport mellett más funkciós csoport, így amino-, karboxi- vagy amidcsoportok is reagálnak a trimetil-jód-szilánnal, ez utóbbi legalább 4-20-szoros, előnyösen 5-10-szeres feleslegben alkalmazzuk. A (II) általános képletű vegyületek karboxil- és N-amino-funkcióscsoportjai egy szililező szer, például bisz-trimetil-szilil-acetainid, bisz-trimetil-szilil-trifluor-acetamid, trimetil-klór-szilán, hexainetil-diszilazán vagy bisz- trimetil-szilil-karbamid hozzáadásával elŐBzililezhetök, bázis, előnyösen az A csoportnak megfelelő báziB fenti mennyiségének jelen- vagy távollétében. Ezután a trimetil-jód-szilánt legalább sztöchiometriai mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen 2- -10-szeres feleslegben adjuk hozzá. Abban az esetben, ha az (I) általános képlet A csoportjának megfelelő bázis funkciós csoporttal, például hidroxilcsoporttal vagy ehhez hasonló csoporttal rendelkezik, ezt előnyösen a fent megnevezett szililező szerekkel előszililezzük, és ezután visszük reakcióba. A (III) általános képletű reakciótermékek a vizes fázisból például víz vagy vizes ásványi sav, úgy hígított HCl, HBr, HJ vagy H2SO4, hozzáadáséval a szokásos módon, például a vizes fázis fagyasztva szárításával, kromatográfiával vagy más hasonló módon izolálhatok. A poláros reakciótermékeket a vizes oldatból előnyösen nehezen oldható sók, például hidrojodidsó formájában csapatjuk ki. n, 0 •5 20 25 10 35 10 45 50 55 60 65 4
