192975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichotróp hatású piridazin származékok előállítására
13 192975 14 A példa száma SR+kód szám Rí Rz Alk-Z" N Szabad bázis Hozam vagy só % Olvadáspont (°C) 55 95292 A fenil H-CHz-CHCH3 morfolino dihidroklorid 135-140 (bomlik) 59 56 42633 4-fluor-fenil H-(CH2)2--NH2 bázis 200-202 (etanol) 38 57. példa 58. példa 3-[2-(3-Oxo-morfol i no)-eti I -ami no]-4-ci ano-6-fenil-piridazln-hidroklorid [SR 95327 A; olyan (I) általános képletül vegyület, amelynek képletében Rí fenilcsoportot, Rz hidrogénatomot, Alk etiléncsoportot, X és Y a nitrogénatommal együtt 3-oxo-morfolinocsoportot jelentenek] a) Az 53. példa szerinti vegyületból 3 g 54 ml metilén-kloriddal )l készült oldatéhoz hozzáadjuk 4,2 g nátrium-hidroxid 54 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A reakcíóelegyhez ezután lassan 1,17 g klór-acetil-kloridot adunk, majd a hőmérsékletét 20 ocra emelkedni hagyjuk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az ekkor kapott sárga szilárd anyagot további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő lépésben. b) Az előző lépésben kapott terméket feloldjuk 27 mi vízmentes metanolban, majd a kapott oldathoz 0,24 g fémnátriumból és 27 ml vízmentes metanolból előállított metanoios nátrium-metilát-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot étiI-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A terméket szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 1,5 g mennyiségben halványsárga olajat kapunk. Ezt azután metanolban oldjuk, majd a kapott oldaton száraz hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot minimális mennyiségű metanolban oldjuk. Az oldathoz vízmentes dietil-étert adva a hidrokloridsó kiválik, amelyet kiszűrünk, így a 128 °C olvadáspontű cím szerinti vegyuletet kapjuk. Hozam: 58*. Galenikus készítmény Kapszulák 20 25 30 35 50 mg 0.5 mg 1.5 mg 48 mg 100 mg A találmány szerinti eljárással előállított egyik vegyület, éspedig a 37. példa szerinti, azaz SR 95191 kódjelü vegyület pszlchotróp hatását három különböző farmakológiai tesztben vizsgáljuk, a minaprine-t és imipramine-t (amelyek széles körben elterjedten használt antidepresszánsok) használva összehasonlító referenciaanyagként. Ugyanakkor a találmány szerinti termék toxicitását is öszszehasonlítjuk az említett referenciavegyületekével. Hatóanyag Aerosil (kolloid szilícium-dioxld) Magnézium-sztearát STA RX 1500 márkanevű keményítő 40 Kétségbeesési viselkedés Ezt a tesztet 18-23 g súlyú, CDI (Charles River) törzsbeli nőstény egereken hajtjuk végre a Porsolt által az Archives Inter- 45 nationales de Pharmacodynamie, 1977, 327-336 szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A teszt elve a következő: ha egy egeret vízzel töltött keskeny edényben helyezünk el, kapálódzik és 2-4 perc elteltével immobi- 50 lissá vélik úgy, hogy hasán úszik, hátát meggörbítve és hátsó mancsait a teste alá húzva. Az egér ezután csak egy-egy mozdulatot végez, hogy fejét a víz fölött tartsa. Ez az úgynevezett kétségbeesési reakció. 55 Egyes pszichotróp hatású anyagok, elsősorban az antidepresszánsok megnövelik azt az időtartamot, amely alatt az egér kapálódzik. A kísérleteket a következőképpen hajt- 60 juk végre: 8
