192975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichotróp hatású piridazin származékok előállítására
192975 16 15 A vizsgálni kívánt vegyületet a kísérlet megkezdése előtt 1 órával intraperitoneálisan adjuk be. Ezután a kísérleti állatot 6 cm magasan 24i2 °C hőmérsékletű vízzel töltött, 10X10X10 cm méretű edénybe helyezzük. Az állatot 6 percen át hagyjuk a vízben és mérjük azt az időszakot a 2. és a 6. perc között, amikor az állatok immobilisak maradnak. A vizsgált vegyület aktivitása annál nagyobb, minél rövidebb ez az időszak. Mindegyik anyagot 10-10 egérből álló csoporton vizsgáljuk. A megadott eredmények legalább két kísérlet átlageredményei. Reserpine-nel kiváltott ptózis antagonízálása Ezt a Gouret által a Jornal de Pharmacologie, Paris, 4(1), 105-128 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett tesztet 20±1 g súlyú, Charles River CDI törzsbeli nőstény egereken hajtjuk végre. A reserpine (3,4,5- -trlmetoxi-benzoii-metil-rezerpát; Merck Index, 8. kiadás, 912. oldal) intravénás beadása után 1 órával ptózist okoz; egyes antidepresszánsok megakadályozzák ezt a ptózist. A következő kísérleti módszert alkalmazzuk. A vizsgálandó anyagokat intraperitoneálisan adjuk be. Ezek beadásával egyidejűleg intravénás úton 2 mg/kg dózisban beadjuk a reserpine-t is. Az utóbbi beadása után 1 órával a ptózist nem adó állatok számát feljegyezzük. A kísérletsorozatot 10-10 egérből álló csoportokon hajtjuk végre és a ptózist nem adó állatok százalékos arányát meghatározzuk. Az eredményeket EDso-ként, vagyis a kezelt álatok 50X-ánál a ptózist megelőző dózisként adjuk meg. Forgási viselkedés Ezt a hatást a striatum unilaterális (egyoldali) megsértése után a forgási viselr kedés analízise útján vizsgáljuk. A vizsgálat alapján a Protais, P. és munkatársai által a J. Pharmacol., 7. 251 (1976) szakirodalmi helyen közöltek képezik. A kísérletek megkezdése előtt 20-24 g 10 súlyú, a Charles River CDI törzsbe tartozó nőstény egereknél a striatumot unilaterális megsértésnek vetjük elá 6-hidroxi-dopamint sztereotaxikusan injektálva 8 mcg/állat arányban. Ezután az operáció után egy hét- 15 tel a vizsgálni kívánt vegyüieteket 7-7 egérből álló kísérleti csoportoknak adjuk be intraperitoneálisan. A vizsgálandó vegyület beadása után 1 órával a forgások számát 2 percen at megállapítjuk. A sérülésre vonatkoz- 20 tatva azonos oldalon végbemenő forgásokat pozitiven, míg az ellentétes oldalon végbemenő forgásokat negatívan számoljuk. A kezelt állatok egy adott csoportjánál végbemenő forgások algebrai összegét össze- 2rj hasonlítjuk a csak a hordozóanyaggal (fiziológiás szérum) kezelt kontrollállatok csoportjánál végbemenő forgások algebrai öszszegével. Az eredményeket a kezelt állatoknál 30 végbemenő forgásoknak a kontrollállatoknál végbemenő forgásokhoz viszonyított százalékában fejezzük ki. 35 Akut toxicités A vizsgált vegyüieteket intraperitoneálisan növekvő dózisokban 10-10 egérből álló csoportoknak adjuk be. A kísérleti vegyület 40 által okozott mortalitást a beadást követően 24 órán át vizsgáljuk. A kísérleti állatok 50X-ának elpusztulását okozó dózist, azaz az LDso-értéket a kapott eredményekből mindegyik vizsgált ve- 45 gyü'etre megállapítjuk. A farmakológiai kísérletek eredményeit a 8. táblázatban foglaljuk össze. 8. táblázat Kísérleti vegyület Toxi ci tás Intraperitoneális beadás LDw Reserpine-nel kiváltott ptózis, intraperitoneális beadás ED» Kétség beesési viselkedés, intraperitoneális beadás Forgási viselkedés, intraperitoneális beadás SR 91191 250 mg/kg 3.9 mg/kg 5 mg/kg:-26% ++ 0.1 mg/kg:-60% ++ 2 mg/kg:-107X ++ miniprine 63 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg:~31* ++ 0.125 mg/kg:-53* ++ 2 mg/kg:-82fc ++ Imipramine 89 mg/kg 2.4 mg/kg 10 mg/kg:-38% ++ 3 mg/kg:-6% n.s. ++: p<0.1 (Student-teszt) n.s.: nem szignifikáns 9
