192972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-fenil-(szulfonil-oxi)-benzimidazol-karbamát-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
8. példa r>-(4-l,'luor-fonil-8zulforiil-oxi)-benziinid»-7.ol-2-karbnmiii8nv-metil-észler olőéllítá-BB 4,2 g ciánamid 20 ml vízben készített oldalához hozzáadunk 9 g klór-hangyasav-ínetil-észlerl és 20 ml 33%-os nalrium-hidroxid-oldalol. A reakcióelegyel 1,5 órán át keverjük 30-35 eC hőmérsékleten. A kapott oldathoz hozzáadjuk 22,6 g l,2-diamino-4-(4- -fluor-fenil-8Zulfonü-oxi)-benzol (1. példa) 200 ml izopropanolban készített oldatát és a hőmérsékletei 80 °C emeljük. 30 ml ecelsnv beadagolása után a reakcióelegyet 3-4 órán át melegítjük 90 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a kapott terméket leszívatjuk, majd izopropanollal és vízzel mossuk. A terméket tisztítás céljából forrón dimctil-formamidban oldjuk, metanollal elegyítjük és a terméket lehűlés után leszívatjuk, op. 236 °C, bomlás. A 17. példában leírtak azerint megfelelő kiindulási anyag alkalmazásával előállíthatjuk a 2-7. példában felsorolt (I) általános kópletű vegyülcteket. 9. példa 5-f3-(i,l,2,2-tQtrafluor-eLoxi)-fenü-8zulfonil-oxn-benziniidazol-2-knrbiiminsuv--motil-észtor előállítása 38 g l,2-diamino-4-f3-( 1,1,2,2-totrafluor-etoxi)-fonil-pzulfonü-oxil-benzol (2. példa), 20,2 g Irietil-nmin és 300 ml metilén-klorid elegyét keverés közben lassan 15,6 g N-diklór-inetilón-karbammöav-motil-észter 50 ml melilón-kloridban készitott oldatával elegyítjük mintegy 20 °C hőmérsékleten. A renkcióolegyet 1 órán át keverjük, a csapadékot leszívatjuk és diizopropil-éterrel mossuk. Tisztítás céljából u kapott termőket molanolbó) átkrislályositjuk, op, 186 °C. A 9. példában leírlak azerint a megfelelő kiindulási anyag alkalmazásával előállíthatjuk az 1. és 3-7. példákban felsorolt vogyüleloket. 9 I b) eljárás 10. példa ^ f)_(4_j.’lUor-fenil-Hzu]fonil-oxi)-bonzimidazol-2-karbainirisav-inel.il-észter elóálli Inna 2,07 g 5-hidroxi-bonzimidazol-2-kurbaininsav-motil-észLerhez és 1,94 g 4-fluor-bonzol-szulfokloridhoz mintegy 10 8C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepoglelünk 2,8 ml triotil-nminl. A reakcióologyot 2 G órán át keverjük szobahőmérsékletűn, hűtés közben hozzáadunk 100 ml 2 n ecolsaval, a kiváló csapadékot Umzívnljuk, vizzel mossuk es szárítjuk. A kapóit unyngot dimolil-formainid/metanol elcgyből álkristályositjuk, op. 236 °C, bomlás. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 5-11 id roxi-ben zimidnzol-2-kor ham irisa v-melil-észler előállítása 7,7 g 4-aniino-3-nilro-fenoit metanolban normái nyomáson Hnnoy-nikkel/Hj alkalmazásával hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort Icszivaljuk és az oldatot mintegy 150 ml térfogatúra pároljuk be. Az így kapott oldalhoz hozzáadunk 25 ml jégecctet és 12,4 g N,N’-hiszi meloxi-karbonil)-S-melil-izoliokurbamidol és az így kapott reakcióelegyeL 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot bepároljuk, elkeverjük diizopropil-élerrel és leszivatjuk. Tisztítás céljából n kapott terméket etii-ncotálból átkrislályosiljuk, op. 300 °C, kezdődő bomlás. A 10. példában leírtak sz.erinl e megfelelő (V) általános kópletű helyoll.esilell benzol-szulfonsav-halogenid alkalmazásával előállíthatjuk n 2-7. példa szerinti (1) általános képletü veg.vületeket. ej eljárás 11. példa 5-(4-l'‘hior-feniI-szulfonil-oxi)-benzimida- 7.ol-2-karbmninsav-mctil-é«ztor előállí Lésa 1.1 g nálrium-melilálol 25 nil abszolút loluolbnn 3,1 g 2-amino-5-{4-fluor-fenil-szulfotiil-oxi)-benziinidazollul és 1,0 g dimel.it-karbonáttal keverés közben lasslin 120 "O hőmérsékletre melegítjük és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartunk. Lehűlés után a reakcióelegyol csökkenteti nyomáson bepároljuk, vízzel elegyítjük étr meliléri-k lorid/incl.anol (9:1 lérf/térf) elegyével extraháljuk. Ilepárlás után a kapott anyagot ugyanezzel az oldószorcleggyel kovasavgélen kroiiialografáljuk. A megfelelő frakciókból a kívánt terméket diizopropil-éterrel történő kicsapással kapjuk meg. A kapott terméket leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, op. 236 °C, bomlás. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-Atnino-5-(4-f luor-fonil-Bzulfonil-oxi)-benzimidazol előállítása 14.1 g l,2-diamino-4-(4-fhior-feniI-37.ulfon!l-oxi)-benzolL (1. példa) és 5,8 g bróm-2 10 9297 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
