192972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-fenil-(szulfonil-oxi)-benzimidazol-karbamát-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 1!)2'V72 6 vegyületet - a képletben R2 és n .jelentése n már megadott - megfelelő oldószerben, 0- -150 °C hőmérsékleten, előnyösen n rcakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, szervetlen vagy szerves sav, például sósav, kénsav, hangyasav, jégecet vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében alakítjuk át. Oldószerként például vizet, metanolt, etanoli; izopropanolt, amil-alkoholt, glikol-mono(etil-éter )-l, dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, diizopropii-étert, dimetoxi-etánt, toluolt, xilolt, jégecetet, acetont, butanont, metilén-kloridot vagy kloroformot alkalmazunk. A reakció ideje a szubsztiluensek minőségétől és a reakció körülményeitől függően mintegy 30 perc és 10 óra közötti. Ha olyan < 111 ) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R3 és R4 jelentése együtt a (b) képletű csoport, az N-diklór-metilén-karbaminsav-észtert [ (III) általános képletű vegyületl és a (II) általános képletű o-fenilén-diamin-származókot - a képletben R2 és n jelentése a már megadott- célszerűen megfelelő oldószerben, legalább két ek vivalensnyi mennyiségű szervetlen vagy szerves bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltál, juk. Oldószerként például toluolt, xilolt, dietil-éterl, diizopropil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, metilén-kloridot, kloroformot, diklór-etánt, acetont vagy but.anolt alkalmazunk. Általában -20 °C és +80 °C közötti, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R3 és R4 együtt (c) általános képletű csoportot - a képletben R5 jelentése a már megadott - jelent, a (III) általános képletü vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - és a (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és n jelentése a már megadott - például diizopropil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, kloroformban, diklór-etánban, toluolban, xilolban, acetonban vagy but.anonba'n megemelt hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten reagáltatjuk. A (VIII) általános képletü nitro-amino-vegyületet - a képletben R2 és n jelentése a már megadott - előnyösen - mint már leírtuk - a (II) általános képletü helyettesített, o-fenilén-diamin-származék ká - a képletben R2 és n jelentése a már megadott - redukáljuk, a kapott vegyületet elválasztjuk a katalizátortól, a (II) általános képletü diamin - a képletben R2 és n jelentése a már megadott- oldatát csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot a már leírt módon reagáltatjuk a (III) általános képletü vegyülettel - a képletben R1, R3 és R4 jelentése a már megadott - és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és n jelentése a már megadott. A (b) eljárás szerint a (IV) általános képletü hidroxi-benzimidazol-karbaminát-származékot aprotikus oldószerben, például acetonban, dioxánban vagy dimetil-formamidbari reagáltatjuk az (V) általános képletü benzol-szulfonsav-halogeniddel szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin, kálium-karboriát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, 0-50 ®C hőmérsékleten. A képletben R1, R2, n és X jelentése a már megadott. A c) eljárásban kiindulási anyagkénL alkalmazott (VI) általános képletű 2-amirio-benziinidazol-származékokat - a képletben R2 és n jelentése a már megadott - a (II) általános képletű o-fenilén-diamin-származékokból - a képletben R2 és n jelentése a mér megadott - állítjuk elő bróm-ciánnal vagy ciánamiddal sósavban, oldószerben, például vízben, etanolban vagy dioxánban. A c) eljárásban a (VI) általános képletű 2-ainino-benzimidazol-s'zármazékot - a képletben RJ és n jelentése a már megadott - <V11) általános képletű dialkil-karbonáLlnl - a képletben R1 és Y jelentése a már megadott - reagáltatjuk oldószerben, például metanolban, etanolban vagy a dialkil-karbonát feleslegében, erős bázis, például nátriuin-(m)etilát vBgy nátrium-hidrid jelenlétében. A reakcióhőmérséklet -20 °0 és +150 °C közötti, előnyösen 20 és 100 °C közötti. A találmány szerinti új helyettesített fenil- (szulfonil-oxi)-ben ziinidazol-kar bninát-származékok értékes chemotherapeutikumok, alkalmasak embereknél és állatoknál a parazita megbetegedések leküzdésére. Különösen hatásosak számos féreggel szemben. Ilyenek például a Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Chabertia, StrongyloLdes, Oesophagostoraum, Hyostrongylus, Ancylostoma, Ascaris, Heterakis és Fasciola. Különösen jól alkalmazhatók a gyomor-bél-fertózések, a tüdőférgek és a májmétely ellen, amely számos háziállat és haszonállat pusztulását okozzák. így a találmány szerinti vegyületeket különösen az állatgyógyászatban lehet alkalmazni. Az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R2 és n jelentése a már megadott - az adott esettől függően 0,1- -5 mg/kg testtömeg mennyiségben 1-11 napon át adagoljuk. Orális alkalmazás céljára különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, porokat, granulátumokat, szuszpenziókat vagy pasztákat alkalmazunk. Ezek a hatóanyagokat n szokásos segéd- és hordozóanyagokkal, például keményítővel, cellulózporral, talkummal, magnézium-sztearáttal, cukorral, zselatinnal, kalcium-karbonáttal, finom eloszlású kovasavval, kar boxi-metil-cellulózzal vagy egyéb anyagokkal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületeket nemcsak orálisan, hanem parenloralifjan is alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
