192964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiatriazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 192964 10 Nyilvánvaló, hogyha p .jelentése 1, akkor az (I) általános képletben a kén-oxigén kötés két sztereoizomer konfigurációban fordulhat elő: R és S. A találmányhoz tartozik valamennyi (I) általános képletü sztereoizo- 5 mer előállítására is. Ha az (I) általános képletü vegyületet említjük, akkor valamennyi tautomer és sztereoizomer formáját értjük. Ezenkívül a leírásban említett más vegyületek valamennyi 10 lehetséges tautomer és sztereoizomer formája is beletartozik a találmány tárgyába. Mint fent említettük, a találmány szerint előállított vegyületek hisztamin H-2 antagonists hatással rendelkeznek. A hisztamin H-2 15 antagonisták különböző teszt-állatnál és az emberen is gátolják a gyomorsav-elválasztást. Ezek a vegyületek képesek arra is, hogy gátolják az exogén adagolással hisztaminnal vagy pentagasztrinnal stimulált gyo- 20 morsav-elválasztást, lásd: Brimblecombe es társai: J. Int. Med. Rés. 3, 86 (1975). A találmány szerint előállitott vegyületek antiszekréciós hatását átáramoltatott patkánygyomorban teszteltük. Gosh és Schild, Brit. J. Pharmacol. 13, 54 (1958) módszerét Lawrence és Smith módosították, Europ. J. Pharmacol. 25, 389 (1974) és ezt a módszert használtuk, hogy előkészítsük a teszt-állatokat és a savszekréciót úgy idéztük elő, hogy vagy hisztamint vagy pentagasztrint vezettünk be infúzióval állandó sebesség mellett. A szekréciós szint elérése után a teszt-vegyületet intravénásán adagoltuk és meghatároztuk a stimulált szekréció 50%-os gátláséhoz szükséges anyagmennyiséget. A vegyületek IDso értékeit az alábbi táblázat szemlélteti. Minden meghatározáshoz 2-4 patkányt használtunk. Táblázat (az R*-et az (1) képletü vegyületben az alábbiakban megadjuk) IDso (jumól/kg) Patkány átáramoltatott gyomor i.v. Cimetidin R1 (2) képletü csoport (3) képletü csoport (4) képletü csoport (5) képletü csoport (6) képletü csoport-NHCN-NH2-N(CH3)2 (7) képletü csoport-NHCH2C=CH-NH-CH(CH3)2 A találmány szerinti eljárással tehát (I) általános képletü vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozókat is tartalmaznak. A készítmény enterális vagy parenterális adagolásra, pl. orális vagy intravénás adagolásra alkalmas. A készítményt egységdózis formájában, pl. tabletta vagy kapszula formájában, vagy egységnyi vagy többszörös dózist tartalmazó ampulla vagy fiola formájában állítjuk elő. Testsúly kg-onként 0,1-10 mg hatóanyagot adagolhatunk. Az alábbi példákkal szemléltetjük a találmány további részleteit. A. példa ( 1 ) 3-1 N-| 2-( /2-guanidino-4-tiazolil/-metil-tio)-etil |-amino)-4-metil-5-amino-l ,2,4,6- -tiatriazin-1,1-dioxid 10.8 0.083 0.065 0.10 0.10 0.022 0.34 0.15 0.095 0.12 0.12 0.28 100 mg 4-metil-3-(4-metil-fenoxi)-5-ami- 45 no-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioxid 5 ml metanollal készített oldatához 90 mg 2-guanidino-4-[ (2- -amino-etil)-tiometil]-tiazol 10 ml etanollal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 50 4 óra hosszat visszafolyató hütő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradék szilárd anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálÓBzerként kloroform/metanol és 3056-os vizes ammónia ele- 55 gyét használjuk. A cim szerinti terméket 45 mg mennyiségben színtelen szilárd anyag formájában kapjuk. !H NMR (60 MHz, DMSO) é:2,62 (2H, t), 3,20 13H s), 3,34 (2H, t)’, 3,61 (2H, s), 6,54 (1H, s), 60 6,81 (4H, széles), 7,44 (1H, széles), 7,60 (1H, széles). Analóg reakció-körülmények között a következő vegyületeket állítottuk elő: 65 (2) 3-{N-|2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltiol-G
