192964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiatriazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 192964 12-etil ]-amino)-4-etil-5-amino-l, 2,4,6- tiatriazin-l,l-dioxid Op.: 134-136 °C. JH NMR (250 MHz, DMSO) 4:1,13 (3H, t), 2,67 (2H, t), 3,39 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,77 (2H, q), 6,57 (1H, s), 6,87 (5H, széles s, ex), 7,40 (2H, széles s, ex), 7,64 (1H, t, ex). (3) 3- [N—[—2— (/-2-guanidino-4-tiazolil/-metiltío )-etil]-amino}-4-( 4-nitro-benzil )-5-amino-l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxid Op.: 160-162 °C ‘H NMR (250 MHz, DMSO) 4:2,50 (2H, t), 3,37 (2H, t), 3,54 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,50 (1H, s), 6,84 (6H, széles m), 7,45 és 8,24 (4H, ABq), 7,46 (1H, t, ex), 7,80 (1H, t, ex). B. példa (4) 3-(4-metil-fenoxi)-4-metil-5-amino-l,2,4,6- -tiatriazin-1,1- dioxid 508 mg 5-amino-3-(4-metil-fenoxi)-4H-l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxid 10 ml metanollal készített szuszpenzióját hozzáadjuk 46 mg nátrium 20 ml metanollal készített kevert oldatához és az elegyet 15 percig keverjük. A kapott oldatot szárazra pároljuk és a kapott sót 25 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. A kevert szuszpenzióhoz metil-jodidot adunk, majd az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtó alatt, mielőtt vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk egyszer. Az etil-acetátos réteget szárítjuk, bepároljuk és egy habot kapunk, melyet szilikagél-oszlopon kromatografálással továbbtisztitjuk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 120 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 279-(278)-280 °C. Hí NMR (60 MHz, DMSO) 4:2,18 (3H, s), 3,27 (3H, s), 7,05 (4H, ABq), 7,60 (2H, széles). Analóg reakciókörülmények között a következő vegyületeket állítottuk elő: (5) 3-(4-metil-fenoxi)-4-etil-5-amino-1,2,4,6- - tiatriazin-1,1-dioxid Op.: 292-295 °C. »H NMR (250 MHz, DMSO) 4:1,29 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,01 (q, 2H), 7,15 és 7,27 (ABq, 4H), 7,88 (széles s, ex, 2H). (6) 3-(4-metil-fenoxi)-4-(4-nitro-benzil)-5- -amino-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid Op.: 303-307 °C. *H NMR (250 MHz, DMSO) 4:2,30 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,98 és 7,23 (4H, ABq), 7,57 és 8,31 (4H, ABq), 8,21 (2H, széles s, ex). (7) 3,5-bisz-(4-metil-fenoxi)-4-raetil-l,2,4,6- -tiatriazin- 1-oxid 5 13,3 g frissen készített 4-metil-fenil-cianáthoz hozzáadunk 8,7 g bisz-(trimetil-sz)lil.l-metil-amint szobahőmérsékleten, inert atmoszférában. A kapott elegyet ezen a hömér- 10 sékleten tartjuk 70 óra hosszat egy lezárt lombikban. A sárga olajat, amelyet Így kapunk, a kis mennyiségű szilárd fehér anyagról ledekantáljuk és feloldjuk 25 ml diklór-metánban, lehűtjük -5 °C-ra és keverés 15 közben 2,0 ml tionil-kloridot csepegtetünk hozzá 20 perc alatt, miközben a hőmérsékletet nem hagyjuk 10 °C fölé emelkedik. Az oldatot ezután 1 óra hosszat 10 °C-on keverjük. 10 ml vizet adunk óvatosan hozzá és 20 rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Éterrel eldörzsólve 4-metil-3.5-bisz-(4’-metil-fenoxi)-1,2,4,6-tiatriazin-l-oxidot kapunk fehér szi- 25 lérd anyag formájában. Termelés: 3,82 g. Etanolból kristályosítva analitikailag tiszta mintát kapunk tűk formájában, op.: 231-. 233 °C. %>«* (CHCb): 1670(s), 1396(s), 1368(s), 30 1172(m), 1105(m) cm-1; *H NMR (60 MHz, CHCb) 4:2,31 (6H, s), 3,62 (311, s), 7,00 (8H, ABq). C. példa 35 D. példa (8; 3,5-bisz-(4-metil-fenoxi)-4-metil-l,2,4,6- -tiatriazin-1,1 - dioxi d 40 5,0 g 4-metil-3,5-bisz-(4-metil-fenoxi)-1,2,4,6-tiatriazin-1-oxid 20 ml kloroformmal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten 1-2 perc alatt hozzáadjuk 3,5 g m-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformmal készített 45 oldatát. Az exoterm reakció az elegyet viszszafolyatási hőmérsékletig melegíti és néhány perc múlva hűtés válhat szükségessé és fehér szilárd termék válik ki. Visszafolyatási hőmérsékleten további 5 percig melegítjük az 50 anyagot, majd a szilárd anyagot leszűrjük és kir.mennyiségü hideg kloroformmal mossuk. 4,4 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 288- 289 °C. 9.«: 1690(8), 1673(s), 1380(m), 1160(m), 55 83l(m), 823<m) cm'1; XH NMR (60 MHz, DMSO) 4:2,25 (6H, s), 3,54 (3H, s), 7,08 (8H, ABq). 60 7
