192961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos nátrium-cefoperazonok előállítására
2 192961 3 A találmány tárgya új, egyszerű és gazdaságos eljárás nátrium-cefoperazon előállítására. Pontosabban, a találmány tárgya eljárás kristályos, szerves oldószer-maradéktól lényegében mentes nátrium-cefoperazon előállítására. A cefoperazon [7-/D-(-)-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amin)-p-hidroxi-fenil-acetamido/-3-/5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil/-A3-cefem-4-kar bonsavi széles spektrumú béta-laktám antibiotikum, amelyet rendszerint nátrium-sója formájában parenterálisan alkalmaznak és amorf Bzilárd anyagként állítanak elő (1 508 071 számú brit szabadalmi leirás). Az amorf vegyületek általában kevésbé előnyösek készítési, tárolási és alkalmazási szempontból egyaránt, mint kristályos formájuk. A kristályos vegyületek jelentősen stabilabbak mint amorf megfelelőjük, bomlásnak, valamint elszíneződésnek jobban ellenállnak, továbbá gyógyszerként való feldolgozáshoz is előnyösebbek és kevésbé higroszkóposak. Felismertük, hogy viszonylag egyszerű, olcsó eljárással állíthatunk elő kristályos oldószer-maradéktól mentes nátriura-cefoperazont, ha 3-30 tőmeg% nátrium-cefoperazont tartalmazó vizes aceton-oldatot négyszeres térfogatú aceton-metilén-klorid (95:5 térfogatarány) eleggyel 5-40 °C hőmérséklettartományban kezelünk, majd a kapott kristályos cefoperazont elválasztjuk és szárítjuk. Az eljárás jellemzője, hogy kivitelezése egyszerű, könnyen hozzáférhető berendezéseket alkalmaz, gazdaságos és a nyert kristályos vegyület igen jó minőségű. Az így előállított kristályos nátrium-cefoperazont az ismert amorf cefoperazonnal azonos mennyiségben, azonos célra alkalmazhatjuk, annak előzőekben említett hátrányai nélkül. A találmány szerinti új eljárással a kristályos nátrium-cefoperazont 3-30 tömeg%, előnyösen 5-15 tömeg% nátrium-cefoperazont tartalmazó vizes aceton oldatból állítjuk elő. E vizes acetonos oldatot előnyösen in situ állítjuk elő, úgy, hogy 5-35 tőmegX szabad cefoperazon-savat tartalmazó aceton-oldatot vagy szuszpenziót ekvivalens mennyiségű bázikus anyagot, például nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy nátriura-karbonátot tartalmazó vizes oldattal kezelünk. Természetesen erre a célra más egyéb bázikus anyag, mint például nátrium-etil-hexanoát is alkalmazható. Az így nyert vizes acetonos oldatot ezután négyszeres térfogatú aceton-metilén-klorid eleggyel (95:5 térfogatarány) kezeljük. Ennél kisebb mennyiségű oldatot is alkalmazhatunk anélkül, hogy a találmány szerinti eljárástól eltérnénk, de ilyenkor a kristályos nátrium-cefoperazon hozama csökken. Az eljárásnál alkalmazott hőmérséklet 5- -40 °C, előnyösen 15-23 "C közötti érték. A kristályos nátrium-cefoperazon kiválása után a keveréket további 1 órán át keverjük, szűrjük, majd szárítjuk. A szárítást végezhetjük szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, mindkét esetben vákuumban. Előnyös szárítási hőmérséklet 42 °C, 1,99 Pa nyomáson. A szárítási idő 15-16 óra. Ha szerves vegyületek kristályos sóinak előállításánál szerves oldószert alkalmazunk, a kristályosodás során általában nagy menynyiségű, nem kívánt oldószer záródik be a kristályokba. így a vegyület emberi felhasználásra alkalmatlanná válik, vagy különleges szárítási módszereket kell alkalmazni az oldószer-maradék eltávolítására. A találmány szerinti eljárással előállított kristályos nétrium-cefoperazon lényegében oldószer-maradéktól mentes, így különleges szárítási eljárást nem igényel. Mint az előzőekben már említettük, a nátrium-cefoperazon, mint antibiotikum embereknél bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazható. Ilyen irányú felhasználását az 1 508 071 Bzámú CsB és a 4 087 424 számú US szabadami leírások ismertetik. A találmány Bzerinti eljárást részletesebben a következő példákon keresztül ismertetjük. 1. példa 10 g cefoperazon-sav 30 ml acetonnal készült szuszpenziójához 1,23 g nátrium-hidrogén-karbonát 11,3 ml vízzel készült oldatát adagoljuk 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 4-6 °C-on tartjuk. A kapott oldathoz (pH értéke kevesebb mint 6,5) cseppenként, állandó keverés közben, a hőmérsékletet 15- -20 °C-on tartva 37 ml 95:5 térfogatarányú aceton-metilén-klorid elegyet adagolunk, és a keverket további egy órán át keverjük. Ezután 17 perc alatt 66 ml metilén-kloridot csepegtetünk még a szuszpenzióhoz és a keverést további egy órán ét folytatjuk, majd szűrjük, a csapadékot metilén-kloriddal mossuk, és 42 °C-on vákuumban (1,99 Pa nyomáson) 15 órán át szárítjuk. A kitermelés 9,3 g (95%). A termék 0,003% maradék acetont, 0,12% metilén-kloridot és 1,9% vizet tartalmaz. 2. példa 3,3 g cefoperazon-sav 30 ml acetonnal készült szuBzpenzióját 4-8 °C-ra hűtjük és 10 perc alatt hozzáadjuk 196 mg nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 4-8 °C-on tartjuk. Az így kapott oldathoz ezután 20 perc alatt 40 ml 95:5 térfogatarányú aceton-metilén-klorid elegyet csepegtetünk, a hőmérsékletet 5- 15 ®C-on tartva. A kapott szuszpenziót további egy órán át keverjük, majd hozzá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
