192961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos nátrium-cefoperazonok előállítására
4 192961 5 I adunk még 120 ml fenti acelon-metilén-klorid a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk elegyet és a keverést még egy órán ét foly- és a kristályos nátrium-cefoperazont vátatjuk. Ezután még 50 ml metilén-kloridot kuumban 42 °C-on <1,99 Pa nyomáson) Bzáadagolunk és a szuszpenzió keverését továb- rítjuk 18 órán át. bi egy órán át végezzük, majd szűrjük, a 5 , terméket metilén-kloriddal mossuk és vákummban 42 ®C-on (1,99 Pa nyomáson) 4. példa szárítjuk 16 órán.át. 10 3. példa 14,2 g cefoperazon-sav 60 ml acetonnal készült szuszpenziójához 1,1 g nátrium-karbonát 22 ml vízzel készült oldatát adagoljuk IS 45 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 4- 6 "C-on tartjuk. A kapott keverékhez ezután keverés közben 80 ml 95:5 térfogatarányú aceton-metilén-klorid elegyet csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 35-40 °C-on tart- 20 juk. Két órai keverés után még további 280 ml fenti aceton-metilén-klorid elegyet adagolunk, majd a keverést további két órán át folytatjuk. A szuszpenziót ezután szűrjük, Változatlan nátrium-cefoperazon 1 508 071 Bzámú angol Találmány Idó/hét szabadalom szerint szerint 0 100 100 3 85 95 6 78 91 12 57 87 A találmány szerinti eljárással előállított kristályos nátrium-cefoperazon és ismert, amorf nátrium-cefoperazon stabilitásának vizsgálata. A találmány szerinti eljárással nyert nátrium-cefoperazont, valamint az 1 508 071 számú nagy-britanniai szabadalom 1. példájában ismertetett eljárás Bzerint előállított nátrium-cefoperazont 50 #C hőmérsékleten tartottunk 12 héten keresztül és meghatározott időközönként nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) meghatároztuk a változatlan - el nem bomlott - hatóanyag mennyiségét. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk ősze. 5. példa A találmány szerinti eljárással előállított kristályos nátrium-cefoperazonról, valamint összehasonlításul a fenti szabadalmi le- 40 írás szerinti amorf termékről röntgendifrakciós felvételt készítettünk, amelyeket az 1. és 2. ábrán mutatunk be. (1. ábra találmány szerinti termék, 2. ábra ismert termék.) A felvételeket Nippon Denshi Model JDX-7P ti- 45 puBÚ készüléken végeztük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 50 1. Eljárás szerves oldószer-maradékot lényegében nem tartalmazó kristályos nátrium-cefoperazon [ 7-/D- (- )-oc- (4 -e til-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-p-hidroxi-fenil-acetamido/-3-/5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazo- 55 lil)-tiometil/-A3-cefem-4-karbonsav-nátrium-só] előállítására, azzal jellemezve, hogy 5- -35 tömegX szabad cefoperazon-savat tartalmazó acetonoB oldatból vagy szuszpenzióból és ekvivalens mennyiségű bázist - előnyösen nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-karbonátot - tartalmazó vizes oldatból nyert 3-30 tőmegX nátrium-cefoperazont tartalmazó vizes-acetonos oldatot in situ közel négyszeres térfogatú 95:5 térfogatarányú aceton-metilén-klorid eleggyel kezelünk 5-40 °C hőmérsékleten és a kapott kristályos nátrium-cefoperazont elválasztjuk és szárítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-15 tömegX nátrium-cefoperazon tartalmú vizes-acetonos oldatot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a vizes acetonos oldat és az aceton-metilén-klorid elegy elegyítését 15-23 ®C hőmérsékleten végezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztást szűréssel és a szárítást vákuumban 1,99 Pa nyomáson 42 °C hőmérsékleten végezzük. 2 rajz A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 88.569.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató 4
