192958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-2-amino-etanolok előállítására
3 192958 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü l-arü-2-amino-l-etanolok előállítására - a képletben Ar jelentése fenil-, naftil-, benzo-(l,3)-dioxanil-, piridil- vagy tienilcsoport, X jelentése egy vagy több, azonos vagy különböző az alábbiak közül: hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport, Rl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R! és R3 együttesen 4-6 szénatomos alkiléncsoport. Az (I) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy RSCHs általános képletü metíl-alkil-8zulfidot - ahol R legalább négy szénatomos, primer alkilcsoport - szerves, vízzel nem elegyedő oldószerben dimetil-szulfáttal reagáltatunk, az így nyert terméket katalizátor jelenlétében alkálifém-hidroxiddal vagy annak tömény vizes oldatával kezeljük, az így kapott terméket (III) általános képletü aril-karbonil-vegyülettel - ahol Ar, X és R1 jelentése a fentiekben meghatározott - reagál tatjuk, a reakciókeverékből a vizet és/vagy a szerves oldószer egy részét eltávolítjuk, a maradékot ammóniával vagy R2NHR általános képletü aminnal - ahol R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - reakcióba visszük, majd az így kapott terméket ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. Az (I) általános képletü vegyületek biológiailag hatásosak, és néhány képviselőjük gyógyszerként használatos. Legismertebb ezek közül az adrenalin, a bametanszulfát és a salbutamol (L-l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-amino-etanol, 2-n-butil-amino-l-(4-hidroxi-fenil)-etanol, 2-terc-butil-amino-l-[4- -hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-etanol). Az (I) általános képletü vegyületek előállításának egyik ismert módszere szerint (II) általános képletü oxiránra - ahol Ar, X és Rl jelentése a fentiekben meghatározott - ammóniát vagy valamilyen amint addicionálnak (lásd a 2 310 141 számú NSZK-beli szabadalmi leírást). Ez a módszer azonban nem nyert szélesebb körű alkalmazást, mert nem áll rendelkezésre olyan eljárás, amellyel a viszonylag bomlékony oxiránszármazékokat elő lehetne állítani, különösen olyan vegyületek esetében, ahol X több szubsztituenst jelent. Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok aminok és halogénhidridek reakciója révén (2 603 417 számú NSZK-beli szabadalmi leírás) vagy áramoknak tc-halogénketonokkal való reakciója révén (1 200 886 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) is. A (II) általános képletü oxiránok előállítása a megfelelő alkének oxidációjával általában nem lehetséges, mivel a megfelelő sztirolszármazékok előállítása nehézkes, és kőnynyen polimerizálnak. Az oxiránok előállításának egy másik módszere Bzerint úgy járnak el,, hogy aril-karbonil-vegyületeket ilidekkel reagáltatnak. Ez a módszer sem terjedt el a gyakorlatban, mert az ilídek előállításénak trimetil-szulfónium- vagy trimetil-szulfoxónium-jodidból kiinduló, jól ismert módszere ipari méretben célszerűtlen, mivel vízmentes reakcióközeget és alkálífém-hidridek használatát teszi szükségessé, és mind a kiinduló anyagnak, mind a reakciótermékeknek kellemetlen szaga van. [J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)]. Ha viszont dimetil-alkil-szulfónium-jodidokból vizes alkálifém-hidroxid oldatokkal készített ilideket reagáltatnak aril-karbonil-vegyűletekkel, akkor nern jutnak tiszta termékekhez. Az ilyen reakció eredményeként kapott oxiránok annyira szennyezettek - például aromás jódvegyület képződése miatt - hogy a további lépésekben fel sem használhatók, mivel elkülönítésük és tisztításuk poliiiierizációs hajlamuk miatt általában nem lehetséges. Ezen kívül a kiinduló anyagként alkalmazott metil-alkil-ezulfid a reakció után kapott keverékből a folyamat mellékreakciói következtében nem regenerálható. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy nátrium-hidrid helyett nátrium-hidroxidot vagy ennek vizes oldatát alkalmazhatjuk; a rendszerint kevéssé stabil oxirán-szórmazékot elkülönítés nélkül közvetlenül reagéltathatjuk aminnal; továbbá, hegy az eljáráshoz felhasznált metil-alkil-szulfid a reakcióelegyből az eljárás végén csaknem teljes mértékben visszanyerhető; ami az eljárás költségeit kedvezően befolyásolja. Ügy találtuk, hogy l-aril-2-amino-l-etanolok a közbenső termékek elkülönítése és tisztítása nélkül előállithatók úgy, hogy me~ til-alkil-szulfid-Bzármazékot szerves, vízzel nem elegyedő oldószerben dimetil-szulfáttal reagáltatunk, az így kapott dimetil-alkilszulfónium-(metil-szulfát)-ot a határfelületi katalízis körülményei között alkálifémhidroxiddal vagy ennek tömény vizes oldatéval deprotonáljuk, az így nyert azulfónium-ilidet aril-karbonil-vegyülettel kölcsönhatásba hozzuk, és az így kapott oxiránszármazékot ammóniával vagy a megfelelő aminnal addíciós reakcióba visszük. Vízzel nem elegyedő szerves oldószerként célszerű a diklór-metán vagy benzol alkalmazása. Katalizátorként egy kvaterner ammóniumsót, például tetrabutil-ammónium-kloridot vagy -bromidot alkalmazunk. Alkalmas alkálifém-hidroxid -például a nátrium- vagy kálium-hidroxid; ezek tömény vizes oldataiként általában telített vizes oldataikat használjuk. Az előállítási folyamat befejeződése után kapott keverékből a termék elkülönítése után a kiinduló anyagként használt metil-alkil-szulfid teljesen regenerálható. Azok az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
