192955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoxi-benzoil-csoporttal acilezett A- 21978C ciklusos peptid-származékok előállítására
3 192955 4 A találmány tárgya eljárás antibiotikus tulajdonságokkal rendelkező ciklusos peptidek új származékainak félszintetikus úton való előállítására. Nagy szükség van új antibiotikumok kifojlesztésére, mivel állandóan fenyeget az a lehetőség, hogy kórokozó mikroorganizmusok antibiotikum-specifikus rezisztens törzsei fognak kifejlődni. Különösen a Gram-pozitiv Staphylococcus és Streptococcus nembe tartozó kórokozók rezisztensek gyakran a szokásosan használt antibiotikumokkal, mint a penicillinnel és eritromicinnel szemben (lásd például W. 0, Faye, Principles of Medicinal Chemistry, 684-686. oldal, 1974). A találmány szerinti hatékony antibiotikus vegyületeknek találtuk az A-21 978C ciklusos peptidek új származékait és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat. Ezeket az új származékokat úgy állítjuk elő, hogy az A-21 978C magot - melyet a megfelelően védett A-21 978C komplex, vagy az utóbbi megfelelően védett egyedi Co, Ci, C2, Cs, C« vagy Cs faktorainak dezacilezésével állítottunk elő - a kívánt acilezőszerrel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk. A talámány szerint az (1) általános képletű alkoxi-benzoilcsoporttal acilezett A-21 978C ciklusos peptidszármazékok - ahol R jelentése a általános képletű szubsztituált benzoilcsoport, melyben R jelentése (a) általános képletű szubsztituált benzolcsoport, melyben R2 8-12 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hasznos félszintetikus antibakteriális hatóanyagok, vagy az ilyen anyagok előállítására felhasználható köztitermékek. A leírásban a következő, általánosan ismert rövidítéseket alkalmazzuk: Alá: alanin Asp: aszparaginsav Gly: glicin Kyn: kinurenin Orn: ornitin Ser: szerin Thr: treonin Trp: triptofán 3MG: L-treo-3-metil-glutaminsav t-BOC: terc-butoxi-karbonil-csoport Cbz: benzil-oxi-karbonil-csoport DMP: dimetil-formamid THF: tetrahidrofurán HPLC: nagyfelbontású folyadékkromatográfia NMR: mágneses magrezonancia TLC: vékonyréteg-kromatográfia UV: ultraibolya Az A-21 978C antibiotikumok egymással szoros rokonságban álló savas peptid antibiotikumok. Az A-21 978C antibiotikumokat az itt hivatkozott 4 208 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A 4 208 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az A-21 978 antibiotikum komplex fókomponense a C faktor, amely maga is szoros kapcsolatban álló faktorok komplexe. Az A-21 978C faktor, melyet A-21 978C komplexnek nevezünk, egyedi Co, Ci, O2, C3, C« és Cs faktorokat tartalmaz. A Ci, O2 és C3 faktorok a nagyobb faktorok és a Co. C», és Cs faktorok a kisebbek. Az A-21 178C faktorok szerkezetét a 2 általános képlet szemlélteti, melyben „3MG" L-treo-3- -metil-glutaminsavat és RM specifikus zsírsavrészt jelent. A faktorok specifikus RN csoportjai a következők: A-21 978 C faktor RN rész Ci 8-metil-dekanoil C2 10-metil-undekanoil C3 10-metil-dodekanoil Co Cio-alkanoil* * C4 Ci2-alkanoil* Cs Ci2-alkanoil* *Még nincs azonosítva. Ha peptid antibiotikumok dezacilezésének problémája merül fel, rendkívül nehéz kideríteni, létezik-e ilyen célra felhasználható alkalmas enzim. Ilyen enzimet találni még nehezebb, ha a szubsztrát antibiotikum ciklusos peptid magot tartalmaz. Mivel az enzimek szubsztrát-specificitása nagyfokú, a szubsztrát peptidrészében és oldalláncában levő különbségek ki fognak hatni a dezacilezési kísérlet kimenetére. Ezenfelül sok mikrooiganizmus nagy ' számban termel peptidázokat, melyek a peptidrész különböző részeit támadják. Ez gyakran a termék kezelhetetlen keverékéhez vezet. A triptofán alfa-aminocsoportjához kapcsolódó zsirsav-oldallánc dezacilezésére használható enzimek az Actinoplanaceae családba tartozó egyes mikroorganizmusok, előnyösen az 4ctinopIanes utahensis NRRL 12 052 mikroorganizmus, vagy egy variánsa által termelhetek. A dezacilezés végrehajtása céljából az A-21 978 komplex, az A-21 978C Co, Ci, C2, Ca, C4 és Cs faktorok, a blokkolt A-21 978C komplex és a blokkolt A-21 978C Co, Ci, C3, C4 és Cs faktorok közül kiválasztott ant biotikumokat hozzáadjuk a mikroorganizmuf tenyészetéhez. A „blokkolt A-21 978C faktorok” és a „blokkolt A-21 978C komplex" meghatározás olyan egyedik A-21 978C faktorokra vagy a faktorok keverékeire (komplex) vonatkozik, ahol az amino-védőcsoport az egyedi faktor vagy a faktor-keverék ornitinrésiének delta-aminoc.soportján helyezkedik el. A tenyészetet a szubsztráttal addig inkubáljuk, amíg a dezacileződés teljesen végbemegy. A kapott megfelelő A-21 978C ciklusos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
