192944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon-származékok előállítására
5 192944 6 A találmány szerinti eljárást előnyösen megfelelő, a reakció szempontjából inert oldószerben, például n-hexánban, Heroinban, toluolban, xilolban vagy propionsavban hajtjuk végre. A reakcióhoz általában 1-2 mól (IV) általános képtetű paroxidot használunk 1 mól (III) képleté vegyületre számítva. A hőmérséklet körülbelül 50-100 °C határokon belül változhat, előnyösen 80-100 °G, a reakcióidő előnyösen 0,5-3 óra. Az eljárás előnye, hogy szén-dioxid gáz képződése mellett figyelemre méltóan kedvező körülmények között, csekély mellékreakcióval, magas hozamban képződik a kívánt termék, és az átalakulatlan kiindulási anyagot lényeges veszteség nélkül visszanyerhetjük. A találmány szerinti eljárásban a (IV) általános képleté peroxidokat a reakcióelegyben is előállíthatjuk. Például a (III) képleté vegyületet a (II) általános képletü vegyülettel vagy ennek Bavanhidridjével egy négyértéké ólomvegyület, például tetraacetát jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő, a reakció szempontjából inert oldószerben - például n-hexánban, lígroinban, toluolban, xilolban, ecetsavban, propionsavban vagy hasonló oldószerekben -, 50-100 °C hőmérsékleten, előnyösen 80-100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Abban az esetben, ha az (I) általános képleté vegyületekben az alkilcsoport utolsó szénatomján lévő hidroxücsoport karbonsavas csoport karbonsavaa acilcsoport védőcsoportot tartalmaz, a védőcsoportot hagyományos módszerekkel végrehajtott hidrolízissel távolíthatjuk el, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képleté vegyületeket kapva. A hidrolízist hagyományos módon, például ásványi sav - például kénsav, sósav vagy hasonló savak - vagy bázikus vegyület - például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid vagy hasonló bázisok - jelenlétében hatjuk végre. A hidrolízist megfelelő antioxidáns - például pirrogallol vagy hasonló vegyületek - vagy redukálószer - például hidrogén-szulfit vagy hasonlók - jelenlétében is végrehajthatjuk, (V) általános képleté vegyületet kapva - a képletben Rx terminális végén szabad hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent -, majd a kapott vegyületet oxidáljuk, például vas(UI)-kloriddal, ezüat(II)-oxiddal, levegővel vagy hasonló módon. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános kápletű kinonokat hagyományos módszerekkel - például pH változtatással, extraháiáBsal, bepárlással, csökkentett nyomáson. végzett desztíllációval, kromalográfiával, kristályosítással, átkristályosítéssal vagy hasonló módszerekkel - könnyen elválaszthatjuk a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képleté vegyületek szőkébb csoportját képezik a (VI) általános képleté vegyületek - a képletben R3 terminális szánalomján adott esetben 1-4 6zénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-CBOporttal védett hidroxilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (VI) általános képleté vegyületek újak, és antifibrotikus (rostos szövetképződést gátló) hatással rendelkeznek. Az antifibrotíkus aktivitással rendelkező anyagoknak protokollagén-prolin-hidroxilázt gátló, kollagén bíoszintézist gátló és egyéb tulajdonságai vannak. A protokollagén-prolin-hidroxiláz enzim specifikusan hidroxilezi az állati sejtek riboszómái által szintetizált protokollagén prolinját, ez a reakciólépés egyike a kollagén bioszintézis jelentős, reakciósebességet meghatározó tényezőinek. A (VI) általános képletü vegyületek sikeresen alkalmazhatók a kollagén kóroB felhalmozódásával járó, különböző szervi fibrózisok (rostos elfajulás) megelőzésében és kezelésében - például érelmeszesedés, máj-cirrhosis, keloid (túlburjánzó heg), scleroderma, reumás ízületi gyulladás, tüdófibrózis éB hasonló betegségek eBetén - emlősökben, igy az emberben is. A (VI) általános képleté vegyületekból készült gyógyszerkészítmények orálisan adhatók tabeltta, kapszula, por, granulátum vagy hasonló alakban, vagy egyéb módon, injekciók, kúpok, labdacsok vagy hasonlók alakjában. A hatóanyagként (VI) általános képleté vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények dozírozása a betegségtől, tünetektől, alkalmazási módtól vagy dozirozási formától függően változik. Parenterálie alkalmazásnál (például injekció) a napi dózis körülbelül 0,3-100 mg hatóanyagot tartalmaz felnőtt ember esetén, előnyösen 1-30 mg között változik. Orális alkalmazásnál a napi dózis 5- -600 mg között változik, előnyösen 10-300 mg között van felnőtt ember esetén. A (VI) általános képleté vegyületeket a VII) általános képleté vegyületek oxidálásával is előállíthatjuk. A (VII) képletben R3 jelentése a fenti X hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent, Y adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent. A (VII) általános képletben X és/vagy Y hid roxilc söpört jelentése esetén a hidroxilcsoportot bármilyen könnyen eltávolítható védöcsoporttal - például alkil-, aralkil-, acil-, acetál- vagy szililcsoporttal - védhetjük. Védőcsoportként alkilcsoportot alkalmazva előnyösen 1-4 seénatomos alkilcsoportot használunk, például metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil- vagy i-butil-csoportot. Aralkil-védöcsoportként előnyösen a benzilcsoport. Az acil-típusú védőcsoportok közül megemlíthetjük az alkil-karbonil-, aril-kar bonil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 4
