192932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminol-származék előállítására
5 192932 6 A találmány szerinti eljárás előnye tehát az, hogy a reakciósor lefolytatása során fázistermékek izolálása nem szükséges. A reakcióelegyból a reakciólépések után csupán a feleslegessé váló reagenseket távolítjuk el extrakciÓB úton, vagy szűréssel, igy az izolálásnál fellépő, hőkezeléssel együttjáró bomlások elkerülhetők. A reakciósor végén a rosszul kristályosodó melléktermékek mellől a termék magas nyeredékkel és tisztán kristályosodik. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. J. példa A. ) 100,0 g 17,18-dehidro-vinkamin és 17.18- dehidro-epivinkamin keveréket szuszpendálunk 435,0 g (500 ml) toluolban, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük. Ezután az elegyhez 15,0 g lítium-alumínium hidridet, majd 10 perc alatt 88,7 g (100 ml) absz. tetrahidrofuránt adunk. A beadagolás után a reakcióelegyet 60-70 °C-ra melegítjük. A reakcióidő: 0,5-1 óra (VRK: Szilikagél, benzolmetanol 3:1). A reakció lejátszódása utón a reakcióelegyet 0 °G-ra hűtjük, majd intenzív keverés közben 20 perc alatt 50,0 g (50 ml) vizet adunk hozzá. Beadagolás után a kapott elegyhez 1320 g (1000 ml) díklórmetánt és 75,0 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk. A kivált aluminium-hidroxidot és a szárítószert kiszűrjük, kétszer 132,0 g (kétszer 100 ml) diklórmetannaí mossuk. A kapott diklóretános oldat 95%-ban 17,18-dehidro-14-hidroxivinkaminolt tartalmaz. B. ) Az A.) lépésben kapott oldathoz szobahőméséklelen 1,0 g dimetil-amino-piridint és 27,2 g (36 ml) trielilamint adunk, majd hozzácsepegtetjük 1 mólekvivalens trimetoxibenzoilklorid 924,0 g (700 ml) diklórmetánnal készült oldatát. Beadagolás! idő 1 óra. A reakció lefutását VRK-val ellenőrizzük (Szilikagél, benzol-metanol 3:1). A reakcióidő 2,5 óra. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet kétszer 1000 ml 2%-os nátrium-hídroxid oldattal, majd kétszer 1000 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük. A kapott diklórmetá'nos oldat 83,5%-nyi 17.18- dehidro- 14-hidroxi-vinkaminol-3’,4’,5’trimetoxi-benzoátot tartalmaz. C. ) A B.) lépésben kapott oldathoz szobahómésékleten 183,0 g (150 ml) vízmentes hangyasavat és 347 g (250 ml) acetil-kloridot adunk. 4 órai kevertetés után a roakcióelegyhez további 69,4 g (50 ml) acetilkloridot adunk. A reakció lefutását VRK-val követjük (Szilikagél, benzol-metanol 3:1).A reakció lefutása után (összesen 6 óra) az elegyhez 500 ml vizet adunk, majd koncentrált ammónium-hidroxid oldattal állandó keverés és hűtés közben pH=8-ra lúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 660 g (500 ml) diklórmetánnul extrahóljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. A száritószert kiszűrjük, a szűrlelet vákuumban max. 60 “C-on besűrítjük, majd az oldószert desztillálóé közben vízmentes etanolra cseréljük ■ A végtérfogat 150-200 ml. A kapott kritályszuszpenziót 0-5 '“C-on 12 órát kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrve és kétszer 100 ml hűtött etanollal mosva, megszárítva (fénytől védve, max. 50 "C-on) 114,1 g 17,18- dehidro-apovinkaminol-3’,4’, 5’-trimetoxi-benzoáthoz jutunk. Termelés: 80,3% (17,18-dehidro-vinkaminra számolva). A termék fizikai adatai: Op.: 142-143 ®C (oc)o : +26,5 (c = 1, kloroform) UV (EtOH) X.«=261, 303, 314 nm Ift-(KBr) Vmax(cm ”l) ^ ■’ ( í C=0) 1650. (>C=C') 15911 (Ar) 1504J 1215UC-0-C) 1128J 865 Ar(lH) 743 Ar(4H) ■H NMR (deuterokloroformban) á (ppm) 4,31 (s, H-3) 2,45-3,6 (m, H-5,6,19) 7,64 (d/8H2/; H-9) 7,0-7,25 (m, H-10, 11) 7,45 (d/ 8Hz/, NHz) 5,20 (s, H-15) 5,34/d (10Hz), H-17 5,53 (m, H-18) 1,78/q (7,5 Hz); H-20/ 1,04/t (7,5 Hz), H-21/ 5,37; 5,48/d, (13Hz), -0-CH2-/ 7,21/s, OAr/3,73/s, ni-OMe/ 3,85/s, p-OMe/ A reakció intermedierjeinek , fizikai adatai: A.) 17,18-Dehidro-14-hidroxi-vinkaminol UV (EtOH) Aaai(nm) 230, 282, 290 IR (KBr) V»«(cm '*) ^ 3380 (OH), 1452 (in-doI+Ar), 1105 (C-0/H) 1038 (C-O/H/) , 741 (Ar/4H/) 'HNMR (CDCb) £ (ppm) 3,98 (s) H-3 2,45-3,5 (m) H-5,6, 19 7,63 (m) H-9 7,0-7,25 (m) H-10,11 7,47 (m) H-l2 2,23/d, 15Hz/ H-15 (ax) 2,42/d, 15Hz/ H-15 (eq) 5,72/d, 10Hz/ H-17 5,6 (in) H-18 1,64; 1,91 (m) H-20 1,01/1, 7,5Hz/ H21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
