192932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminol-származék előállítására
7 192932 8 3,98, 4,38/d, 12Hz/ 0-CH2-1,7 (br ») OH 2,75 (br *) OH B.) 17,18-dehidro-14-hidroxi-vinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát UV (EtOH) (X .») 273 ÍR (KBr) \>>u(cm -*) 3524 OH 1718 C=0 1653 C=C 1221 C-O-C 1128 1107 C-O(H) 865 Ar (1H) 741 Ar (4H) 'HNMR(CDCb) i ppm 3,99 (s) H-3 2,45-3,5 (m) H+5, 6,19 7,70 <m) H-9 7,0-7,25 (m) H-10,11 7,45 (m) H-12 2,31/d, 15Hz/ H-15 (ax) 2,4l/d, 15Hz/ H-15 (eq) 5,75/d, 10Hz/ H-17 5,62 (m) H-18 1,65; 1,93 (m) H-20 1,01/t, 7,5Hz/ H-21 4,90; 5,00/d, 11,5Hz/ -0- -CHj-7,01 (s) O-Ar 3,75 (a) m-OMe 1,6 (br *) OH 2, példa Mindenben az l. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a B. lépésben 1,0 g dimetil-amino-piridin helyett 1,2 g 4-pirrolídino-piridin katalizátort használunk. Termék: 115 g 17,18-dehidro-apovinkaminol-S’já'jS'-trimotoxi-benzoát (80,8%) 3. példa Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a. B lépésben az acilezést 1 mólekvivalens trimetoxi-benzoilklorid helyett 1,5 móiekvivalens 3’,4’,5’-trimetoxi-benzoesav diklórmetános oldatával, a keletkező viz folyamatos kidesztillálása mellett, végezzük. Termék: 110 g 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-lrimetoxibenzoát (77,4%) 4. példa 1000 g 17,18-dehidro-vinkamint (17,18- -dehidro-vinkamin tartalom: 90% 17,18-dehidro-epivinkamin tartalom 9,2%/ szuszpendálunk 4350 g (5000 ml) toluolban, majd a reakcióelegyet O "C-ra hütjük. Ezután hozzáadunk 150 g litium-alumínium-hidridet, majd keverés könben apró részletekben hozzámérünc 887 g (1000 ml) tetrahidro-furént (hömérsélet max. 10 "C). A beadagolás után a reakcióelegyet 60-65 "C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 0 "C-ra hütjük, majd intenzív keverés közben 500 g (500 ml) vizet adunk hozzá (hőmérséklet max. 10 °C). Bedagolás után a reakcióelegyhez 750 g vízmentes nátriumszulfátot, majd 10 perc keverés után 13200 g (10000 ml) diklórmetánt adunk. További 10 perc keverés után a kivált aluminium-hidroxidot és száritószert kiszűrjük, kétszer 2640 g (kétszer 2000 ml) diklórmetánnal mossuk. A szürletről atomoszférikus nyomáson ledesztillálunk 6000 ml-t. A desztillációval vizmentesített oldathoz szobahőmérsékleten hozzámérünk 300 g (412 ml) trielilnmint, a reakcióelegyet 40 “C-ra melegítjük, majd 45 porc alatt hozzácsepeglet.iük a hatóanyag-tartalom alapján számított 1,05 móiekvivalens trime toxi-benzoil-klorid 9240 g (7000 ml) diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 40 "C-on kevertetjük. A reakció lefutása után (2-2,5 óra után) a reakcióelegyet kétszer 10000 ml 2%-os nátrium hidroxid oldattal, majd kétszer 10000 ml vízzel kikeverjük, majd a szerves fázist atmoszférikus desztillációval víztelenítjük. A víztelenített oldathoz 1830 g (1500 ml) vízmentes hangyasavat és 347,0 g (2500 ml) acetilkloridot adunk, majd 2 órás 40 “C-on történő keverés után továbbá 69,4 g (500 ml) acetilkloridot mérünk hozzá. A reakció lejátszódása után az elegyhez 5000 g (5000 ml) vizel adunk, majd ammónium-hidroxid-oldattal állandó keverés és hűtés közben (hőmérséklet max. 30 °C) pH=8-8,5-re lúgositjuk. Elválasztás után a vizes fázist 6600 g (5000 ml) diklórmetánnal extrahéljuk. Az egyesített szerves fázist 10000 ml vízzel kikeverjük, majd elválasztás után az oldathoz, 700 g vízmentes nátrium-szulfátot, 1000 g alumíniumoxidot és 100 g szenet adunk. 15 perc keverés után a száritószert és a déri tóanyagokat kiszűrjük, kétszer 2640 g (kétszer 2000 ml) diklórmetánnal mossuk, majd a szürletel vákuumban 60 “C-on besűrítjük, majd az oldószert desztillálás közben háromszor 1620 g (háromszor 2000 ml) vízmentes etanol beszívatásával etanolra cseréljük. (Végtérfogat: 2500-3000 ml). A kapott kritályszuszpenziót 0-5 “C-on 12 órát kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, kétszer 810 g (kétszer 1000 ml ) 0-5 “C-os etanollal mossuk. A kristályokat megszárílva (fénytől védve, max. 50 "C-on). 1104,2 g (77,7%) 17,18-dehidroapovinkamino]-3',4\5’-lrinieloxi-benzoátol kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
