192932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminol-származék előállítására
.1 192ÍKJ2 4 A találmány tárgya új eljárás az ([) képletü 17,18-dehidro-apovinkaminol-3',4',5 -trimetoxi-benzoát előállítására. Ismeretes a 183 323 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásból, hogy az (I) képletü 17,l8-dehidro-apovinkaminol-3’,4’, 5’-trimetoxi-benzoát kimagasló PDE (foszfo-diészteráz-enzim) gátló hatása miatt psoriasis kezelésére alkalmas. A vegyületet a fenti szabadalmi leírás szerint az egyébként ismert (lia) és (Ilb) kópletű 17,18-dehidro-vinkaminból illetve epivinkaminból vágyezek keverékéből kiindulva állították elő. Először a (Ha) vagy (Ilb) képletü vegyületekel vagy ezek keverékét alkalmas vízelvonószerrel kezelve 17,18-dehidro-apovinkamint képeztek, majd ezt szelektív redukálószerrel 17,18-dehidro-apovinkaminollá alakították. A kapott terméket acilezték trimetoxi-benzoesavnak acilezésre alkalmas származékával és az (I) képletü, cím szerinti vegyületet kapták. A fenti szabadalmi leírás példái szerint «-í vízelvonást kloroformos oldatban hangyasav és acetil-klorid jelenlétében, a redukciót dietil-éleres oldatban lítium-alumínium-hídriddel, az acilezést benzolos oldatban trimetoxi-benzoil-kloriddal végezték. Kísérleteink alapján megállapítottuk, hogy a fenti reakciósor megvalósítása során az alábbi nehézségekkel kell számolni: 1. A 17,18-dehidro-apovinkamin előállításakor a fenti szabadalmi leírás példáiban ismertetett módon, illetve fcz irodalomból ismert egyéb általános vízelvonási körülmények között a (lia) és (Ilb) vegyületek hidroxil-csoportja nem távolítható teljesen el. Ennek következtében a visszamaradt hidroxi-vegyület a reakcióban kapott termék szennyezettségét növeli. 2. Az acilezést nagy' acilezőszer-felesleggel végezték, melynek eltávolítása körülményes a reakcióelegyből, a visszamaradó felesleg a termékkel együtt kristályosodhat, így azt jelentős mértékben szennyezheti, szennyezheti. 3. A reakciósor megvalósításakor (Il/a) és (Il/b) vegyületekból kiindulva két intermediert izoláltak. Ez a többszöri izolálás a kitermelést rontja. Mivel ezek az intermedierek rendkívül jól kristályosodó anyagok, a reakcióelegyben visszamaradva, a termékkel együtt kristályosodtak, azt szennyezték. A fázistermékek izolálásának másik hátránya, hogy a szárítási idők miatt nagyobb méretekben a gyártástechnológiai idő jelentősen megnövekszik. A találmány célja a fenti nehézségek kiküszöbölésével egyszerű, gyors módszer kidolgozása a kívánt, ismert céltermék előállító sóra. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy az irodalomban eddig le nem írt fázistermékeken keresztül, célszerűen a fázistermékek izolálása nélkül, 10-12%-knl jobb termeléssel és nagyságrendileg nagyobb tisztaságban állítható elő az (1) képletü vegyület. A találmány tehát eljárás az (1) képletü 17.18- dehidro-apovinkatiiiriol-3’,4’,5’-triineloxi-benzoát előállítására, amely abbun áll, hogy a») egy (11a) és/vagy egy (Ilb) képletü 17,18-dehidro-vinkamin- illetve epivinkamin-származdkol komplex fémhidriddel reagáltatunk, a kapott (III) képletü hidroxil-vinkaminol-származékot savmegkötőszer és adott esetben 4-helyettesitett-piridin-származék katalizátor jelenlétében 3, 4, 5-trimetoxi-benzoesavvaI vagy annak acilezésre alkalmas származékával acilezzük, a kapott (IV) képletü acilezett hidroxi-származékot savklorid jelenlétében hangyasavval dehidratáljuk, vagy aj) egy (III) képletü hidroxi-vinkaminol-származékot savmegkőtőszer és adott esetben 4-helyettesített-piridin-származék katalizátor jelenlétében 3,4,5-trimeloxi-benzoesavv.al vagy annt^k acilezésre alkalmas származékával acilezünk, a kapott (IV) képletü acilezett hidroxi-származékot savklorid jelenlétében hangyasavval dehidratáljuk, vagy aa) egy (IV) képletü acilezett hidroxi-származékot savklorid jelenlétében hangyasavval dehidratálunk, majd az ai), a2)vagy aj (-eljárással kapotl (I) képletü terméket izoláljuk. Eljárásunkban -a 183.323 számú magyar szabadalmi leíráshoz hasolóan - a (Ila) vagy (Ilb) képletü vegyületeket vagy ezek keverékét használjuk kiidulási anyagként. A találmány szerinti eljárásban komplex fémhidridkénl alkáli-fém hidrideket előnyösen lítium-aluminium-hidridet használunk. 3,4,5-lriinetoxi-benzoesav acilezésre alkalmas származékaként savkloridot, katalizátorként 4-dimetil-aminopiridint vagy 4-pirrolidinopiridint, savmegkötőszerként trietil-amint használunk. A találmány egy előnyös kivitelezési módja szerint az első lépésben a 11/a vagy Il/b képletü vegyületeket, vagy ezek keverékét toluolos és tetrahidrofurános közegben lítium-aíuminium-hidriddcl redukáljuk, ilyen módon a (III) képletü, irodalomban le nein irt vegyületet kapjuk. Ezután a fenti vegyület hidroxilmetil-csoportjának primer hidroxilját a tercier és primer alkoholok reakciókészségbeli különbségének felhasználásával acilezó katalizátor, előnyösen 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében 1 ekvivalens acilezöszer (trímeloxi-benzoil-klorid) segítségével acilezzük. A kapott (IV) képletü szintén új vegyületböl hangyasav és acetilklorid segítségével 1 mól vizet elvonva kapjuk az (I) képletü 17.18- dehidro-apoviiikaminul-LrimeLoxi-benzoá lot. 5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65 3
