192914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(szubsztituált-amino)-5-fenil-2(3h)-furanon származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
7 192914 8 2. példa N-[5-(S)-fenil~dihidra-2(3H)~furanon-3(S)-ilJ-(S) -ala nil-( S) - prolin -maleá t 0,44 g (1 mmól) az 1. példa szerint előállított N-[5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc.butilészter-hidrokloridot 2 ml 6 n sósavaa dioxánban oldunk és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A sósavas dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a pH-t 4,2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes-fázist még kétszer 5 ml diklór-metánnal mosBuk. Az egyesített diklór-metónos oldatot 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a diklór-metánt lepároljuk. A maradékot 3 ml acetonitrilben oldjuk és 0,11 g maleinsavval sót készítünk. A kivált terméket 0 ®C-ra hűtjük, 3 órás kristályosítás után szűrjük, éterrel mossuk. Kitermelés: 0,43 g (93%) cím szerinti vegyület. Op.: 121-123 °C Rf: 0,33 (piridin-jégecet-víz-etilacetát = 20-11-6-86); [oc]2Sd = -82,8° (c = 1, metanol). 3. példa N-[5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(Sj-aíanil-(S)-prolin 0,44 g (1 mmól) az 1. példa szerint előállított N-{5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrokloridot 2 ml 6 n sósavas dioxánban oldunk és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A sósavas dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a pH-t 4,2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes-fázist kétszer 5 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános oldatot 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, izzított magnózium-szulfáton szárítjuk. A diklór-metén lepárlása után kapott szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,31 g (91%) cím szerinti vegyüld. Op.: 152-154 °C. Rf: 0,26 (piridin-jégecet-víz-etilacetót = 20- -11-6-86). Maleát-só készítése: 0,17 g (0,5 mmól) cím szerinti vegyületet 1,5 ml acetonitrilben oldunk éa az oldathoz 0,058 g (0,5 mmól) maleinsavat adunk. Két óra keverés után a kristályos sót leszűrjük. Kitermelés: 0,22 g (95%). Op.: 151-153 °C. = -46,6° (c = 1, metanol). Nátrium-só készítése: 0,17 g (0,5 mmól) cím szerinti vegyületet 1,5 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 0,5 ml 0,1 n vizes nátriun-hidroxid-oldatot adunk. 30 perc keverés utái. az oldószert ledeszlilláljuk, a maradékot 1 nr etanolban oldjuk és a terméket dietil-éterrel kicsapjuk. Kitermelés: 0,17 g (94%). Op.: 228 °C (bomlik). Diciklohexilamin-só készítése: 0,17 g (0,5 mmól) cím szerinti vegyületet 3 ml etil-acetátban oldunk és az oldathoz 0,09 g (0,5 mmól) diciklohexilamint adunk. Az elegyít 30 percig keverjük, majd 0 °C-on kristályosítjuk, szűrjük és hideg etil-acetáttal mossuk. Kit srmelés: 0,24 g (92%). Op.: 170-174 °C. 4. példa N-:5(R,S)fenil-dihidro-2{3H)-furanon-3(S)-il]-(H)-alanil- (S)-prolin 4,46 g (10 romól) N-[l(S)-etoxikarbonil-3 -fenil-3-oxo-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilésztert 40 ml etanolban oldunk és 0,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges hidrogén felvétele (240 ml) után a katalizátort szűrjük, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 20 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A trifluor-eceteavat lepároljuk, a maradék fehér szilárd anyagot 20 ml diklór-metánban oldjuk és 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a pH-t 4,2-re állítjuk. A vizes-fázist 2x10 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázist mossuk 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletból a diklór-metánt lepároljuk. Kitermelés: 3,05 g (89%) cím szerinti die sztereomer-keverék Op.: 70-90 °C. A keverék komponenseinek Rf értékei: 0,26 és 0,33. 5. példa V-[5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furunon-3(S)-il]- ( S)-alanil- ( S )-prolin-maleá t 4,83 g (10 mmól) N-n(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrokloridot 25 ml etanolban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten kis részletekben 0,8 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,7 ml jégecet becsepegtetése után celiten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
