192914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(szubsztituált-amino)-5-fenil-2(3h)-furanon származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
9 192914 10 szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 20 ml 6 n sósavas-dioxánt adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sósavas-dioxán lepárlása után kapott szilárd anyagot 30 ml diklór-metánban oldjuk és 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a pH-t 4,2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes-fázist nátrium-kloriddal telítjük és kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert lepároljuk. A maradékot 15 ml acetonitrilben oldjuk és 1,16 g maleinBavval sót készítünk. A kivált kristályos anyagot 0 ®C-ra hűtjük, szűrjük, acetonitrillel mos- Buk. Kitermelés: 1,98 g (43%) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói megegyeznek a 2. példában leírt adatokkal. Az anyalúgból 0,62 g (18%) N-[5(R)-fenil-dihidro-2 ( 3H)-f uranon-3 ( S ) -ill- ( S )-alanil-(S)-prolint izoláltunk, melynek fizikai állandói megegyeznek a 3. példában leírt adatokkal. 6. példa N-[S(B)-fenil-dibidro-2(3H)-f uranon-3 (S)-ill- ( S )-a Jan il- ( S)-prolin - tere. b u tilész tor hidroklorid (a) és N-[5(S)-fenil-dihidro-{3H)~furanon-3(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc. butilészter hidroklorid (b) előállítása 10 g (20 mmól) N-l(S)-etoxikarbonil-3- -f e nil-3 ( R, S ) -hid r oxi-propil ]- ( S ) -alanil- ( S ) - -prolin-terc-butilészter-hidrokloridot 60 ml acetonban oldunk. Az oldathoz 15 ml jégecetet adunk és 8 órán keresztül forraljuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz 20 ml etilacetátot adunk. A kivált kristályos anyagot szűrjük. Kitermelés: 4,21 g (47%) cím szerinti a vegyület. Op.: 210-211 °C (bomlás közben). Az anyalúgot oldószermentesre pároljuk, a maradékhoz 20 ml jégecetet adunk és 12 órán keresztül 60 °C-on keverjük. A jégecetet csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot etilacetát:dietiléter = 4:1 arányú elegygyel kristályosítjuk. Kitermelés: 3,31 g (37%) cím szerinti b vegyület. Op.: 183-185 ®C (bomlik). Az a és b vegyület együttes kitermelése 84%. 7. példa N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-{S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter-maleát 4,84 g (20 mmol) (S)~alanil-(S)-prolin~ -terc-butilésztert 40 ml vízmentes benzolban oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten 4,08 g (20 mmól) £>-etil-3-benzoil-akrilátot adunk az oldathoz. Egy órai szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk ób 2,32 g (20 mmol) maleinsavat adunk hozzá. A kivált kristályokat egy óra állás vitán szűrjük, háromnzor 20 ml etil-acetáttal mossuk. 6,7 g (60íí ) termékhez jutunk, melynek olvadáspontja 109-110 "C. 8. példa Ncc~[5(R)~ fenil-dihictro-2(3H)-f uránon-3 (S)-il]Nc-tercier-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-te 'c.buiilésztei—hidroklorid és 5(S)-diasztereo merje 6,03 g (10 mmól) Noc-f l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propilj-Nt-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilésztert 80 ml etil-acetátban oldunk, és az oldathoz 3,34 ml (10 mmól) 3 n sósavas etil-acetátot és 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük, majd 10 mmól hidrogén felvétele után a katalizátort Bzűrjük, és a szűrletből az etilacetátot lepároljuk. 6,23 g (98%) Noc-fl(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3(S)-hidroxi-propil]-Nc-terc-butoxikarbonil-(£ )-lizil-(S)-prolin-terc-butilésztei—hidrokloric ból (Rf: 0,31: etilacetát:jégecet:diizopropiléter = 7:1:3) és Ncc-f HSJ-etoxikarbonil-S-fenil-SRj-hidroxi-propill-Ne -terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrokloridból (Rf: 0,35 a fenti futtatóelegyben) állá diasztereomer-elegyet kapunk. Az elegyet 100 ml acetonban oldjuk, 1 ml jégecetet adunk hozzá és 10 órán ét forraljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot 0°-ra hűtjük. 5 órás hűtés után a kivált kristályos anyagot szűrjük, hideg éterrel mossuk. Kitermelés: 2,16 g (36,4%) R,S,S,S-diasztereomor Op.: 114-115 °C [oc]2Se = -61,3° (c = 1, metanol) Rf: 0,54 (etilacetát:jégecet:diizopropiléter = = 7:1:3). Az anyalúg tartalmazza a másik diasztereomert, az Ncc-[5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanc >n-3 ( S ) —ill—N £ -terc-butoxikar bonil- ( S ) —liz.il— -(S)-prolin-terc-butilészter-hidrokloridot. R": 0,60 A 8. példa kiindulási anyagát a követk szóképpen állítjuk elő: 8,0 g (20 mmól) Nc-terc-butoxikarbonil-{S)-lizil-(S)-prolin-terc.butilésztert 100 ml dietil-éterben oldunk és 4,48 g (22 mmól) B- jtil-3-benziol-akrilálot adunk az oldathoz. A raakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert lepároljuk és Kieselgel oszlopon az Noc-f 1 (S)-etoxikarbonil-3-fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
