192909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás interfuranilén-prosztaciklin származékok szintézisére
9 192909 10 mózisnyomást beállító, illetve stabilizáló, felszívódást elősegítő stb., adalékanyagokat használunk fel. Az előállított készítmények szilárdak (tabletták, kapszulák, drazsék, labdacsok stb.) folyadékok (kanalas orvosságok, cseppek stb.) vagy félfolyékony készítmények (krémek, kenőcsök, balzsamok, kúpok stb.) lehetnek. A jelen bejelentésünkben leírt anyagok használhatók egyedüli hatóanyagként vagy más hatóanyaggal történő kombinációban. Találmányunk további részleteit a következő példákban ismertetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa 2', 5'-interfuranilén-2, 3, 4-trinor-5, 9cc-opoxi-9-dezoxi-6-fonil8zeleniI-PGFlcc meliléazter (Ilb általános képlet, ahol X = Ph-Se-csoport, R1 = metil-c8oport, R* = hidrogénatom, R3 = -{CHaWCHa, A = transz-CH=CH- B = kémiai kötés) 2,7 g (6,88 mmól) 2’,5’-interfuranilén-2, 3, 4-trinor-PGFacC metilészter (III általános képlet, ahol R1 = metilcsoport, Rä = hidrogénatom, A = transz-CH=CH-csoport, R* = n-CsHu gyök, B = kémiai kötés) 100 ml metilén-kloridoB oldatában szuszpendálunk 700 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és ehhez -78 °C-on 1,63 g (8,26 mmól) fenilszelenil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük be 10 perc alatt. A reakció 90 perc alatt lejátszódik. A reakcióelegyhez ekkor hozzáadunk 500 ml étert, a kapott sárga oldatot sorban kirázzuk 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml vízzel, 100 ml telített sóoldattal, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Rövid oszlop-kromatográfia segítségével (100 g Kieselgól G szilikagél, gradiens elució 2 hexán - 1 aceton elegyről változik 1 hexán - 1 acélon elegyre/1450 mg cím szerinti vegyületet izolálunk sárgásfehér kristályok formájában. Op: 86-88 °C. Rf (etil-acetát): 0,45 UV (EtOH): Xau = 260 nm, log c = 4,210 2. példa 2’, 5'-interfuranilén-2, 3, 4-trinor-5, 9cc-epoxi-9~dezoxi-5, 6-didehidro-PGFi netilészter (I általános képlet, ahol R* : metil-csoport, R* = hidrogénatom, R3 = -(CHaJfCHs, A = transz-CH=CH-, B = kémiai kötés) 1400 mg (2,56 mmól) 2’,5,-inLerfuranilén-2, 3, 4-trinor-5, 9cr-epoxi-9-dezoxi-6-fenil8zelenil-PGFi metilészter (Ilb általános képlet, ahol R* = metil-csoport, R2 = hidroíénatom, R3 = (CHjJiCHs, A = transz-CH=CH-, B = kémiai kötés, X = Ph-Se-gyök) 50 ml metanolos oldatéhoz 1 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk, majd 0 °C-on részletekben hozzáadagolunk 820 mg (3,84 mmól) nátrium-metaperjodétot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat kevertetjük 0 °C-on, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióidő letelte után az elegyel nuccsoljuk, A csapadékot 2x10 ml etil-acetátlal mossuk. A szűrlethez adunk 400 ml etil-acelátot és sorban kirázzuk 50 ml vízzel, 50 ml telített sóoldattal és trielil-amin jelenlétében magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után az anyagot rövid-oszlop kromatográfia segítségével (200 g Kieselgél G szilikagél, gradiens elució 2 hexán - 1 aceton eluensről 1 hexán - 1 acélon eluensre) tisztítjuk. 425 mg cím szerinti vegyülelel izolálunk sárgásfehér kristályok formájában. Op: 114-117 ®C Rr (1 hexán - 1 aceton) = 0,62 UV (EtOH) X.H = 326 nm log = 3,93; 301 nm log = 4,14 3. példa 2’ 5'-inlerfuranilén-2, 3, 4-trinor-5, 9a--epoxi-9-dezoxi-5, 6-didehidra-PGFVÍ (I általános képlet, ahol R1 hidrogénatom, R2 = hidrogénatom, R3 = -(CHa)«CH3, A = tranBZ-CH=CH-, B = kémiai kötés) 400 mg (1,02 mmól) 2',5’-interfuranilén-2, 3, 4-trinor-5, 9«-epoxi-9-dezoxi-5, 6-didehidro-PGFioC- metilészter (I általános képlet, ahol R1 = metil-csoport, R2 = hidrogénatom, R3 = -(CHj)iCH3, A = transz-CH=CH-, B = kémiai kötés) 10 ml metanollal készült oldatához 5 ml (1M, 5 mmól) vizes nátrim-hidroxid oldatot adunk. 3 órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után a metanolt csökkentett nyomáson fűtés nélkül lepároljuk. A lepárlási maradékot 5 °C-ra hűtött oldószerekkel rázzuk ki. Először hozzáadunk 25 ml étert és 30 ml vizel, majd az éteres fázist elválasztjuk. A vizes fázist ismételten mossuk 20 ml éterrel, majd pH = 3-4 értékre savanyítjuk kb. 8 ml vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal. A vizes fázist kirázzuk 2x25 ml éterrel, majd az egyesített szerves fázisokat mossuk 2x10 ml telitett sóoldattal, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlással 292 mg tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk, sárgásfehér kristályok formájában. Op: 108-110 »C Rf (20 benzol - 10 dioxán -1 ecetsav): 0,30 UV (EtOH): = 295 nm, loge = 4,16 X»ai = 235 nin, loge - 3,93 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6.
