192909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás interfuranilén-prosztaciklin származékok szintézisére
7 192909 8 milyen alkil-litium - mint például n-butil, terc-butil-lítium - vagy valamilyen alkálifém-hibrid - mint például nátrium-, dimzil-nátrium - vagy valamilyen Utium-alkil-amid - mint például litium-diizopropilamid, lítium-diciklo-hexil-amid - jelenlétében végezzük. A felhasznált bázis mennyisége: 1-3 ekvivalens. A reakciót legelőnyösebben -78 °C-on, tetrahidro-furánban 1 ekvivalens n-butil-lítium segítségével végezzük. Az ily módon nyert (IV) általános képletű származékot 50 és 200 #C közötti hőmérsékleten előnyösen 70- -90 #C hőmérsékleten, valamilyen szerves oldószerben, előnyösen aromás oldószerben - mint például benzol, toluol, xilol - klórozott oldószerben - mint például diklór-metán, kloroform, diklór-etán - vagy oldószer nélkül Bzerves sav katalizátor, előnyösen aromás szulfonsav - mint például p-toluol-szulfonsav- vagy aromás szulfonsav szerves bázissal képzett Bója - mint például piridinium-tozilát- jelenlétében melegítjük. A reakció során képződött vizet vlzelválasztó feltét alkalmazásával távolltjuk el. A fenti eljárás során (I) általános képletű inter-furanilén prosztaciklin analogonokat kapunk. A reakciót legelőnyösebben 70-90 °C hőmérsékleten, pirídinium-tozilát katalizátor jelenlétében, benzolban végezzük. A c) eljárásban kiindulási anyagként használt (V) általános képletű lakionok részben az irodalomból ismertek (lásd például R. A. Johnson, E. G. Nidy, J. Org. Chem. 45, 3802 /1980/), részben ismert eljárások analógiájára elóállithatók. Az a., b.) és c.) eljárásokban leírt előállítási módok során keletkező (I) általános képletű vegyületekből adott esetben az R1 és RJ védőcsoportokat - ahol Rl és Rl jelentése hidrogénatomtól különböző - az irodalomban ismert módszerekkel távolíthatjuk el. Továbbá adott esetben előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek sóit is. A fenti módszerekkel előállított találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek stabilitását a PGIi-Na sóéval hasonlítottuk össze. Ez utóbbi igen labilis vegyület, felezési ideje pH = 7,4 értéknél csupán 3-4 perc. A szabad sav (PGIa) még nagyobb fokú labilitása miatt elő sem állítható (R. A. Johnson és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 100, 7690 /1978/). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek stabilitása ennél lényegesen magasabb. Egyik képviselőjük, a 2',5'-interfuranilén-2, 3, 4-trinor-5, 9cc-epoxi-9-dezoxi-5, 6-didehidro-PGFi<A pH = 7,4 értéknél szabad sav formában 12 órán át számottevő bomlás nélkül eltartható. Míg -20 ®C-on tárolva legalább egy hónapig 10% alatti bomlás mellett tárolható. A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag egyik legaktívabb képviselője a 2’, 5’-interfuranilén-2, 3, 4-trinor-5, 9x-epoxi-9-dezoxi-5, 6-didehidro-PGF*<; melynek hatására a következő adatok jellemzők: 1. ) Vérlemezke dusplazmán 2 jnM ADP-vel kiváltott vóraggregáció gátlás Dso = 20 ng/ml (humán PRP), IDso = 350 ng/ml (nyúl PRP) 2. ) Altatott macskán i.v. bolus adagolás mellett kiváltott vérnyomás csökkentő hatás EDso = 14 (ug/testsúly kg. Mind a vérlemezke aggregéciót gátló, mind pedig a hipotenziv tulajdonságok a referens PGIa hatásainál közelítőleg egy nagyságrenddel magasabb koncentrációnál jelennek meg. Az előbbiekben túlmenően a találmány szerinti vegyületek széleskörű citoprotektív hatással is rendelkeznek, mégpedig a miokardiális és a gasztrointesztinális területen, valamint a májkárosodások vonatkozásában. E- mellett egyéb farmakológiai aktivitással is rendelkeznek: elernyesztik a tengeri malac tracheát és gátolják a patkányokon kiváltott tumorok metasztázisát is. Az előbbiekben ismertetett farmakológiai profilnak megfelelően a találmányban leírt (I) általános képletű vegyületek hatásosan alkalmazhatók extrakorporális keringésekben (vesehemodiallziB, szív-tüdő-gép, stb.) trombo•cita veszteség nélküli véraggregáció gátlására, önmagukban vagy heparinnal kombinálva. Az anyagok alkalmazhatók perifériális érbetegségek (atherosclerosis obliterans, Bürger-kór, diabethicus angíopathia, Raynaud-kór) megelőzésére, illetve gyógyítására. Az anyagok csökkentik a szívinfarktusos területek nagyságát, a halálozás arányát. Az anginés megbetegedések egyes fajtáinál csökkentik az anginás rohamok számát és erősségét. Az anyagok bronchodilatátor hatásukkal összhangban előnyösen alkalmazhatók asztmás rohamok számának csökkentésére. E- redményesen használhatók gasztrointesztinális citoprotektív hatásuk eredményeképpen fekélybetegségek kezelése során. Ezeknek az anyagoknak a használatával elérhető a tumo•ok szétterjedésének megakadályozása (műtéti beavatkozások után). A készítményekkel végzett orvosi kezeléseknél előny, hogy az intravénás, szubkután és intramuszkuláris adagolási mód mellett gasztrointesztinálisan, azon belül perorálisan is adható. Szükséges mennyiségük 1 ng/testsúly kg - 10 mg/testsúly kg. A pontos dózis a kezelendő elváltozástól, a megbetegedés súlyosságától, a gyógyszer odajutási sebességétől, a beteg illetve a kezelendő szerv egyedi érzékenységétől és reagálási képességétől függ. A szükséges dózisokat, valamint a legcélszerűbb alkalmazási módot szakember szakismeretei alapján könnyen meghatározhatja. A gyógyászati készítmények előállításánál az ilyen készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő, hígító és illat befolyásoló, formulázást megkönnyítő, pH és oz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
