192909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás interfuranilén-prosztaciklin származékok szintézisére
3 192909 4 A találmány tárgyát az (I) általános képletű, gyógyászatiig hasznosítható biológiai aktivitással rendelkező új inter-furanilén prosztaciklin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. Az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése az alábbi: R1 hidrogénatom, vagy 1-4 szónatom-Bzámú alkilcsoport, vagy szervetlen kation protonált formája, R3 hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy tetrahidropiranil-csoport, R3 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport, k A transz -CH=CH- vagy -CH=C- csoport, B kémiai kötés, vagy -CHa- csoport. A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek racemátok vagy optikailag aktív származékok lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket - ahol az R1, R3, R3, A, B és Rs jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy a) e£y (Hl) általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, R3, A és B jelentése a fenti - egy E-X általános képletű - ahol E > jelentése halogénatom, savamid-csoport, savimidcsoport, X jelentése halogénatom -vegyülettel reagáltatunk, majd az így kapott (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, R3, A, B és X jelentése a fenti - bázissal kezeljük, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet -ahol R1, R3, R3, A, és B jelentése a fenti -egy F-Y általános képletű - ahol Y jelentése R*-Se-csoport, R® jelentése fenilcsoport, halogénnel vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, F jelentése halogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú acilcsoport - vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (Ilb) általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, R3, A, B és Y jelentése a fenti - oxidálószerrel kezeljük, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R3, R3, A és B jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű reagenssel - ahol Rl jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű származékot - ahol R1, R3, R3, A, és B jelentése a fenti, R4 jelentése hidrogénatom - közvetlenül vagy kívánt esetben a megfelelő alkohollal való reagáltatás útján olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, - ahol R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport -rriEjd az utóbbi (IV) általános képletű vegyületeket sav-katalizátor jelenlétében hevítjük. A találmány tárgyét képező (I) általános képletű vegyületek a fiziológiailag igen jelentős természetes anyag, a prosztaciklin (PGIa) stabil és szelektív farmakológiai hatással rendelkező analogonjainak tekinthetők. Az emlős szervezetekben széleskörűen előforduló arachidonsav metabolitol, a prosztaciklint (PGIa) 1976-ban fedezték fel. Az anyag számos gyógyászatilag értékesíthető biológiai hatással rendelkezik, így például gátolja a vérlemezkék aggregációját, csökkenti a vérnyomást és tágítja a légutakat, csökkenti a gyomorsavszekréciót. Különböző szervekben gyomorban, májban, szívben, vesében u.n. citoprotektív hatású, azaz a szerveket ért különböző károsító hatások destruktív következményeit kivédi, illetve gyógyítja. A PGIa fent említett előnyös farmakológiái hatásával számos összefoglaló közlemény foglalkozik (például: Flohé és munkatársai: Arzneimittel Forschung 33, 1240 /1983/; S. Moncada és J. R. Vane: J. Med. Chem. 23, 591 /1980/; W. Bartman és munkatársai: Angewandte Chemie, Int. Ed. Engl. 21, 751 /1982/; R. F. Newton és munkatársai: Synthesis 1984, 449). A PGIa előnyös farmakológiai hatásait ma mér a klinikumban is hasznosítják. Nátrium-sóját a Wellcome cég Fiolán, az UPJOHN cég pedig Cycloprostin néven hozta forgalomba 1983 folyamán [Drugs of Today 19, 605 /1983/] az alábbi indikációkban: kardiopulmonáris by pass eljárások, perfuzió májelégtelenség esetén, vese hemodialízis. Azonban a PGIa felhasználás során komoly problémákat okoz az anyag rendkívüli labilitása [A. J. Kresge és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, 129]. A molekula legérzékenyebb pontja az enoléler funkciós csoport, melynek főbb kémiai és biológiai stabilizálási elveit az előbbi összefoglaló közlemények adják meg. A találmányunk tárgyát képező (I) általános képletű inter-furanilén prosztaciklin analogonok a természetes PGU-nél lényegesen stabilisabb vegyületek, melyek az irodalomban eddig nem közölt módon vannak stabilizálva. Stabilizálásuk alapja újszerű kémiai szerkezetükben rejlik. Felső gyűrűjük a természetes prosztaciklintől eltérően nem öt, hanem hattagú. Ebben található a szokatlan endociklusos enoléter funkció, melyet a felső láncba beépített aromás gyűrűvel stabilizáltunk. Ez utóbbi hatását az elektronrendszer delokalizációjával fejtik ki. Az újszerű módon stabilizált (I) általános képletű vegyületek meglepő módon a természetes prosztaciklinre (PGIa) jellemző hatásspektrumot mutatják, azonban lényegesen nagyobb stabilitás és szelektívebb hatásmód melleit. Előállításuk az előzőekben ismertetett a., b. és c. módszerekkel végezhe5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
