192906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású orális penicillinkészítmény előállítására
6 192906 4) A sav stabilitást az U. S. P. XX. 959. oldalán 8 711. _pontban leírt 1. számú készülékben mértük, ahol a tabletta szétesése és a hatóanyag kioldódása a matrix tabletta és a vizsgálati közeg (1,0 és 2,0 mól/1 sósav) által meghatározott mértékben következett be. A példákban leírt értékek pH 2, illetve pH 1 értéken a fenti körülmények között 90 perc után megmaradt hatóanyagtartalmat mutatják a kiindulási érték százalékában. 5) A vérszint meghatározására I. S. Simpson módszerét (Analytical Microbiology, Ed.: F. Kavanagh, Acad. Press. N. Y.: 37 1963) alkalmaztuk, amelynek lényege a kővetkező: Beagle kutyák per os kezelés után különböző időpontokban levett szérummintáiban (30 perc, 1 óra, 2 óra, 3 óra, 4 óra, 5 óra, 6 óra, 8 óra, 12 óra) mikrobiológiai módszerrel mértük a V-penicillin tartalmat. 6) A kurativ vérszint meghatározása: Kurativnak (terápiásnak) tekinthető a vérszint akkor, ha az meghaladja a minimális gátláai koncentráció (továbbiakban MIC) háromszorosát. Humán megbetegedéseket élőidéző leggyakoribb penicillin-érzékeny kórokozók esetében a terápiás vérszint átlagosan 0,1-0,5 jug/ml érték között van fenoximetilpeniciUin alkalmazása esetében. (H. Ottew; M. Plempel; W. Siegenthaler: Antibiotika-Fibel, p.: 250, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1975). Ezen számítás alapját képező MIC értékek baktériumtörzsenként a következők: Streptococcus viridana: 0,08 Streptococcus pyogenes: 0,016 Staphylococcus aureus: 0,02-0,04 Diplococcus pneumoniae: 0,03-0,05 Neiserria meningitidis: 0,01-0,08 Neiserria gonorrhoeae: 0,03-0,25 (penicillin-érzékeny törzB esetében) (Walter, A. M., L. Heilmeyer: Antibiotika-Fibel, 4. Aufl. George Thieme Verlag, Stuttgart, 250. 1975) A példákban egy forgalomban lévő nem retardizált készítmény (1. példa), mikrokapszulázott termékek (2-3. példa), illetve matrix tabletták (4-5. példa) előállítását, és az előállított termék főbb paramétereit ismertetjük. Találmányunk szerinti eljárást a 6., 7. és 8. példákban mutatjuk be anélkül, hogy találmányunkat ezekre korlátoznánk. 1. példa összetétel: fenoximetilpenicillin 7080 g fehér zselatin 480 g burgonya keményítő 3240 g magnéziumsztearát 120 g lalkum 480 g A fenoxiraetilpenicillint a burgonyakeményitő 90%-ával homogenizáltuk, majd a zselatin 15%-os vizes oldatával begyúrtuk. Szemcsésltés, majd fluidizációs készülékben 50 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten történő szárítás után a szemcsehalmazt regranuláltuk, a külső fázis komponenseivel homogenizáltuk. Az így kapott granulátumból közepes nyomással (120 MNm"J) 0,19 g átlagtömegü, 200.000 NE hatóanyagtartalmú tablettákat préseltünk. A hatóanyag bomlás a gyártás közben nem volt kimutatható. Hőatabilitás: 40 ®C-1 hó: 97,6% 50 ®C-1 hó: 94,7% 60 ®C-1 hó: 83,5% Savstabilitás: 93,0-68,2% A hatóanyag kioldódása: A készítmény gyógyszerkönyvi előírás szerint vizsgálva maximum 15 perc alatt szétesett, a hatóanyag pH 7,2 Clark-Lubs pufferben 1 órán belül feloldódott. 2. példa Összetétel: fenoximetilpenicillin 7080 g polividon (Kollidon 25) 140 g etilcellulóz (Ethocell 45 cps) 470 g magnéziumsztearát 120 g A fenoximetilpenicillint fluidizációs porlasztásos granuláló készülékben a polividon és fele mennyiségű etilcellulóz 20% acetont tartalmazó etanolos oldatával granuláltuk, majd 50 ®C-t meg nem haladó hőmérsékleten szárítottuk. A kapott szemcsehalmazl a maradék etilcellulóz előbbiek szerint készült 4%-os oldatával bevontuk. A mikrokapszulázott termékből a raagnéziumBztearáttal történő homogenizálás után közepes nyomással (200 MNm"1) 0,4 g átlagtömegű, 600.000 NE hatóanyagtartalmú tablettát préseltünk. A szemcsehalmaz alacsony oldószerkoncentrációja ellenére a hatóanyagtartalom a gyártás közben mintegy 5%-kal csökkent. Hőstabilitás: 40 ®C-1 hó: 94,9% 50 ®C-1 hó: 93,2% 60 ®C-1 hó: 92,5% SavBtabilitás: -Hatóanyag kioldódása: 1 óra: 16,2% 2 óra: 25,1% 4 óra: 35,2% 6 óra: 42.5% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
