192876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-ös helyzetben helyettesített 5,10-dihidro-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin 11-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
15 192876 16 12,2 g (0,04 mól) 5-(2-bróm-porpionil-8- -klór-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 17,2 g (0,04 mól) l-[(2-furanil)-karbonilj-piperazin-hidroklorid, 16 g (0,16 mól) trietil-amin és 200 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával 8 órán át keverjük. Ezt követően újabb 4,4 g (0,01 mól) l-[(2-furanil)-karbonil]-piperazin-hidrokloridot és 1,0 g (0,01 mól) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, és a forralást további 8 órán át folytatjuk. Utána a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk, az elegyet 200 ml kloroformmal ób 100 ml vízzel hígítjuk, és alapos összekeverés után a fázisokat szétválasztjuk. A Bzerves fázist 100 ml 2:1 higitású sósav-oldattal, majd 50 ml 1:2 higitású sósav-oldattal kirázzuk. Az egyesített sósavas fázisok alá kloroformot rétegezőnk, keverés és hűtés közben a pH-értéket tömény ammónium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk, a kloroformos fázsit elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml izopropanolban gőzfürdőn melegítjük, kristályosodni hagyjuk, a kristályokat leszivatjuk, kevés izopropanollal mossuk, majd szobahőmérsékleten szárítjuk. Hozam: 7,3 g (az elméleti hozam 38,1%-a), op.: 238-244 °C (bomlás közben), Elemzési adatok a C25H23N4O2CI képlet alapján: számított,X: C 62,70 H 4,84 N 10,87 Cl 7,40 talált,X: C 62,10 H 5,15 N 11,45 Cl 7,40 A hidroklorid előállítása A fentiek szerint kapott termék 22,7 g-ját (0,047 mól) 200 ml izopropanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 200 ml mintegy 19%-os izopropanolos sósavat adunk. Az elegyet 30 percen át melegítjük vízfürdőn. A kevés maradékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kátrányos maradékhoz 20 ml izopropanolt adunk, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, utána a maradékhoz 20 ml vízmentes etanolt adunk és újból szárazra pároljuk. A maradékot 175 ml 60X-OS izopropanolból kristályosítjuk, és a fenti szárítást megismételjük. Hozam: 6,2 g (az elméleti hozam 25X-a) op.: 212 °C (bomlás közben) Elemzési adatok a CisH2sN«0«,sCl2 (szemihidrát) számított,X: C 57,26 H 4,81 N 10,68 Cl 13,52 víz 3,4 talált,X: C 57,23 H 5,02 N 10,73 Cl 12,38 víz 2,50 Az átkristályositás anyalúgjához 500 ml izopropanolt adunk, mire újból hidroklorid kristályosodik. A sót leszívatjuk és a fent leírtak szerint szárítjuk. A második frakció hozama 3,0 g (az alméleti hozam 12,lX-a) op.: 224-231 ®C (bomlás közben). Elemzési adatok a CisHasNtOt.sCl (szemihidrát) képlet alapján: számított,X: C 57,26 H 4,81 N 10,68 Cl 13,52 talált,X: C 57,51 H 4,74 N 10,48 Cl 13,41 12. példa 8-klór-5,10-dihidro-5-{[4-(/2-furanil/-karbonil)-piperazin-l-il]-acetil)-10-metil-llH-dibenzotb,e][l,4] diazepin-11 -on 6,7 g (0,02 mól) 8-klór-5-klór-acetil~5,10-dihidro-10-metil-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 8,8 g (0,04 mól) l-[(2-furanil)-karbonil]-piperazin-hidroklorid, 6,0 g {0,06 mól) trietil-amin ób 70 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, jól összerázzuk, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist 100 ml 2:1 higitású sósav-oldattal extraháljuk. A sósavas részhez 100 ml kloroformot és 140 ml 1:1 higitású ammónium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml izopropanolban felforraljuk, utána leszívatjuk, szobahőmérsékleten szárítjuk és vízmentes alkoholból átkristályositjuk (aktívszénnel derítve). Hozam: 5,4 g (az elméleti hozam 56,01X-a, op.: 189-194 °C (bomlás közben), Elemzési adatok a CisHn^CUCl képlet alapján: számított,X: C 62,70 H 4,84 N 11,70 Cl 7,40 talált,X: C 62,33 H 4,89 N 11,43 Cl 7,61 A hidroklorid előállítása: A fentiek szerint kapott termék 14,4 gját (0,03 mól) 80 ml izopropanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 100 ml mintegy 19X-OS sósavas izopropanolt adunk. Enyhe melegítés közben a szabad bázist maradéktalanul oldatba visszük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolban felforraljuk. A kristályosodott kátrányos masszát újból izopropanolban feloldjuk, és 500 ml éter hozzáadásával a hidrokloridot kicsapjuk. A kristályokat leszivatjuk, vákuumexszikkátorban (vízszivattyús vákuum) nátrium-hidroxid felett, majd 8 órán át 266,6 Pa vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Hozam: 11,4 g (az elméletei hozam 72,3X-a), op.: 100 «C/160-169 °C (bomlás közben). Elemzési adatok a CasH2sNtO«,sCli képlet alapján (hidrát) számított,X: C 57,26 H 4,81 N 10,68 Cl 13,73 0,5 mól víz: 1,72 talált,X: C 57,43 H 5,04 N 10,48 Cl 13,53 0,5 mól víz: 2,40 Az 1-12. példákban leírtak szerint az alábbi táblázatban felsorolt vegyűleteket állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
