192875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piridin-tiol-származékok előállítására
9 192875 10 idejűleg adtuk az állatoknak, szintén orálisan. Négy óra múlva leöltük az állatokat, és megszámoltuk a gyomor mirigyes részén található barna-vörös eróziókat. Értékeléskor az egy gyomorra jutó fekélyek számát, illetve ezeknek a kontroll állatok gyomrában talált fekélyek számához viszonyított arányát (fekelygatlás) adtuk meg. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaljuk össze. 5. táblázat Aszpirinnel kiváltott gyomor fekélye sedés gátlása Kezelés N Dózis (mg/kg p.o.) fekély/gyomor Gátlás <*> Aszpirin-kontroll 30 100 + vivőanyag 15,0 + 3,1 _ Aszpirin + A 20 100 + 1 9,4 + 4,1 38 Aszpirin + A 10 100 + 2 8,0 + 3,0 47« Aszpirin + A 10 100 + 10 3,7 + 4,5 76* xEDso 2,1 mg/kg A közölt kísérleti adatokból megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek gaBztrocitoprotektív anyagok. így az A vegyület tiszta gasztrocitoprotektív hatását mutatja, hogy savBzekréció gátló hatása csak mintegy 500-szor nagyobb dózisban jelentkezik. A citoprotektív hatást az Indometacin előkezelés nem függeszti fel, ezért prosztagladinoktól független folyamatnak kell tekinteni. Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületek - R, Z, R1 és R* a fenti jelentésű - az a) - b) eljárásokkal állíthatók elő. Az a) eljárás szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását - ahol a szubsztituensek a korábban megadott jelentésűek - oldószerben, előnyösen savmegkötÓBzer jelenlétében végezzük. Oldószerként célszerűen rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkoholok, viz vagy ezek elegye alkalmazható. Savmegkötőszerként előnyösen alkálifém-hidroxidokat, - karbonátokat, -alkoholotokat vagy szerves bázisokat, így például trietil-amint, vagy kvaterner ammónium-vegyületeket használunk. A reakció hőmérséklete - a reagensektől, az alkalmazott oldószertől és az esetleges mellék reakcióktól függően - széles határok között változhat, de megfelelő reakciósebesség elérése érdekében célszerű 25 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozni. Megfelelő oldószer választás esetén a szervetlen sók a reakció végén szűréssel eltávolíthatók. A reakcióelegy bepárlása után a kristályos termékek átkrislályosítással tisztíthatok, a bázisként nem kristályosodó anyagok pedig vízből, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így klórozott szénhidrogénekkel, éterekkel vagy etil-acetéttal, történő extrakció utón, a szerves fázis bepárlásával különíthetők el, és kívánt esetben vákuumdesztillációval tisztíthatok. A bázis formájában nem kristályosodó termékekből jól kristályosodó Bavaddíciós sók, célszerűen hidrokloridok készíthetők. A találmány szerinti ei) eljárás savas közegben is végrehajtható. Ilyenkor a rea- 25 genseket célszerűen tömény vizes sósav-oldatban, az elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten reagáltatjuk. A találmány szerinti b) eljárás esetében a (IV) és az (V) általános képletű vegyületek 30 reagáltatását lényegében az a) eljárás első változatának megfelelő körülmények között, bázis jelenlétében végezzük. A (II) általános képletű vegyületek részben ismertek, így szerepelnek a 0032516 35 számon közrebocsátott, 8010027.2 számú európai szabadalmi bejelentésben, részben ismert kémiai módszerekkel könnyen előállíthatok rOrg. Synth. Coll. Vol. 4, 88 (1963); Wolfenstein és Hartwich, Ber. 48, 2043 (1915)1. 40 Az a) eljárásban használt (III), a b) eljárásban használt (V) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek a korábban megadott jelentésűek - ismert, kereskedelemben kapható anyagok, illetve ilyenekből 45 ismert módon előállíthatok. A (IV) általános képletű vegyületek részben ismertek (506366, 506367 és 506368 számú spanyol szabadalmi leírások), részben önmtigukban ismert módon előállíthatok ismert 50 vegyületekból. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegy öleteket kívánt esetben savaddíc.iós sóvá alakíthatjuk. A savaddíciós sóképzést valamely közömbös ol- 55 dószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti 60 oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. 65 6
