192875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piridin-tiol-származékok előállítására
11 1928^5 12 Az (I) általános képletü hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, inors szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, az oltalmi kör korlátozása nélkül. Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint szubsztituált metanonok vagy savamidok, az elnevezés szempontjából kiemelt funkciós csoportnak megfelelően. Az egyszerűség és áttekinthetőség kedvéért a következő példák mindegyikében a vegyületeket - a mindegyikükben előforduló piridin-gyűrű alapján - szubsztituált piridinekként említjük, azonban a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerinti elnevezést is megadjuk, 1. példa 2-[ (2-Amino-etil)-tiol-3-benzoil-piridin.HCl {2-[(2-Amino-etil)-tiol-3-piridinil) fenil metanon.HCl a) 10,88 g (0,05 mól) 3-benzoil-2-klór-piridin és 8,51 g (0,075 mól) ciszteamin.HCl 100,0 cm3 etanollal készített forró oldatába 30 perc alatt becsepegtetjük 9,88 g (0,15 mól) 85,0%-os kálium-hidroxid 50,0 cm3 etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig forraljuk, tömény sósavval semlegesítjük, a szervetlen sót kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, előbb 4, majd 11 pH-érték mellett 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, majd az utóbbi extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékból sósavas etanollal sót képezünk, majd etanolból átkristályosítjuk. Az így készített 9,90 g {67,2/á) 2- -[ (2-amino-etil)-tio]-3-benzoil-piridin.HCl olvadáspontja 190-192 °C. b) A 3-benzoil-2-klórpiridin és a ciszteamin.HCl közötti reakciót tömény vizes sósav-oldatban hajtva végre, ugyancsak 2-f(2- -amino-etil)~tiol-3-benzoil-piridin.HCl-ot kapunk, melynek olvadáspontja 190-191 °C. c) 1,60 g (0,04 mól) nátrium-hidroxidot 25,0 cm3 vízben oldunk, majd 4,31 g (0,02 mól) 3-benzoil-l ,2-dihidro-piridin-2-tiont, és 2,32 g (0,02 mól) 2-klór-etil-amin.HCl-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 40 percig forraljuk. Lehűlés után az elegyet 4, majd 11 pH-érték mellett 1,2-diklór-etánnal, majd az utóbbi diklór-etános fázist vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist bepároljuk, és a kristályos nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-f (2-amino-etil)tio]-3-benzoil-piridin,HCl olvadáspontja 190- -191. °C. Analízis eredmények a ChHhNíOS.HCI összegképlet (MS.: 294,80 alapján: számított: C 57,04%, H 5,13%, Cl 12,02%, N 9,50%, S 10,88%; talált: C 56,94%, H 5,22%, Cl 11,57%, N 9,67%, S 10,72%. ír spektrum (KBr) 1648 cir."1 VC: :0 1284 cnr1 -SCH2-1598, 788, 758, 701 cm"1 -Ar 3200 - 2300 cm-> -Ah* NMR spektrum 1 (DMSO de) 3,13 ppm m-S-CHí-3,37 ppm m-N-CHj-7,1 ppm 2xd piridin 4,5-H 7,2-7,7 ppm m fenil-gyűrű 8,11 ppm b 8,4 ppm 2xd piridin 6-H d) Az a) 1 eljárással analóg módon eljárva, de ciszteamin.HCl helyett a megfelelő diacetil-vegyületet használva, 3-benzoil~2-{[(2- -(N,N-diacetil-amino)-eti) ]-tio)-piridint állítunk elő, melynek az olvadáspontja 104-105 °C. e) Az a) eljárással analóg módon eljárva de ciszteamin HC1 helyett a megfelelő dimetil-vegyületet használva 2-{f(2-N,N-dimetil-amino-etil)-tio]-3-piridinil)-fenil-metanon.HCl-t kapunk, melynek olvadáspontja 146-148 °C. 2. példa 2-[ (2-Amino-etil)-tiol-3-(p-klór-benzoil)-piridin.HCl 2-{r(Amino-etil)-tio]-3-piridinil}(4-klór-fenil)- metánon.HC1 16,2 g (0,05 mól) 2-klór-3-(p-klór-benzoi])-piridin- ób 8,52 g (0,075 mól) ciszte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
