192868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás főleg aszthma elleni gyógyszerkészítmények előállítására
13 192868 14 30 ml acetonitrillel készített elegyét 2 csepp jégecet és 1,05 g trietil-amin hozzáadása után 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, utána további 0,35 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 0,5 g trietil-amint adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten további 12 órán át folytatjuk. Az elegyet vízsugársz;vattyús vákuumban 40 °C-on betöményítjük, és a maradékhoz 30 ml vizet, valamint kétszer 50-50 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist elkülönítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterben feloldjuk, és az oldatot 10 ml n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, amikoris a cím szerinti termék kristályosán kiválik. A kristályokat leszűrjük, 30 ml vízmentes éterben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióba hűtés közben száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Többszörös felrázás után az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,8 g cím szerinti terméket kapunk amely bomlás közben 123- -123 °C-on olvad. 4. példa 2-(2’-naftiloxi)-2-p-tolil-acetohidroxámsav a) 2-{2’-naftiloxi)-2-p-tolil-ecetsav-p-nitro-fenilészter 6,0 g 2-(2’-naftiloxi)-2-p-tolil-ecetsav 20 ml piridinnel készített oldatához keverés közben kis adagokban 6,0 g trifluor-ecetsav-p-nitrofenilésztert [előállítva S. Yakakibara és N. Innkai szerint: Bull. Chem. Soc. Japan 1983 (1965)1 adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd vízsugárszivattyús vákuumban 30 °C-on bepároljuk. A maradékot 20 ml vízzel és 50 ml kloroformmal összekeverjük, a vizes fázist elválasztjuk és újból 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 20 ml n sósav-oldattal, 20 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 20-20 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A kapott nitro-fenilészter 104-105 °C-on olvad. b) 2-(2’-naftiloxi)-2-p-tolil-acet hidroxámsav 4,2 g 2-(2’-naftiloxi)-2-p-tolil-ecetsav-p-nitrofenilészter és 0,69 g hidroxil-amin-hidroklorid 50 ml vízmentes kloroformmal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 2,75 g trietil-amint adunk. A tiszta oldatot szobahőfokon 90 percen át keverjük, majd az oldószert 30 °C-on vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml étert és 5 ml 2 n sósav-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk kétszer 40-40 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vízsugárszivattyűs vákuumban eltávolítjuk. A terméket metanolból átkristályositjuk. Hozam: 2,7 g. Op.: 117-118 °C (bomlás). 5. példa 2-(2’-naftiloxi)-2-n-propil-acetohidroxámsav a) 2-(2’-naftiloxi)-2-n-propil-acetanúd 7,5 g 2-(2’-naftiloxi)-2-n-propil-ecet-sav-etilészter (I'p.: 111-112 “C/25,5 Pa) és 100 ml cseppfolyós ammónia elegyét szobahőmérsékleten autoklávban 4 napon keresztül keverjük. Utána az ammónia feleslegét eltávolítjuk, és a maradékot agyagtányéron szárítjuk. Vizes etanollal végzett átkristályosítás után 5,1 g cím szerinti terméket kapunk, amely 126-127 °C-on olvad. b) 2-(2’-naftiloxi)-2-n-propil-acet hidroxámsav 1,84 g fémnátrium 50 ml vízmentes metanollal készített oldatához 50 °C-on 1,82 g hidroxil-amin-klorid 30 ml vízmentes metanollal készített oldatát adjuk. Lehűlés után a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük. A szűrlethez 5,1 g 2-(2’-:iaftiloxi)-2-n-propil-acetamid 50 ml metanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük és szobahőmérsékleten, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml vízzel és 100 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, háromszor 50-50 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 4,2 g cím szerinti termeiket kapunk kristályos-amorf anyag alakjában. A leírás eleijén ismertetett farmakológiai hatásokat az alábbi modell-rendszereken vizsgáltuk meg. 6. példa Tengerimalacból izolált tüdő- és hörgőcsikok arachidonsav indukálta összehúzódásának gátlása A vegyületek asztma elleni hatását a tengerimalac: tüdejéből és hörgőkből vett csíkokon a már megadott irodalom szerint vizsgáltuk. A méréseket termosztatáit szervfürdőben, izotonikus körülmények között végeztük érzékelő karral, mérőtekerccsel, erősítővel rendelkező' mérőberendezés segítségéve] (nagyfrekvenciá jú rezgőkörrel végzett induktív mérés). A szervfürdőt levegőztettük. A közeg összetétele az alábbi volt: 39,46 g nátrium-klorid, 2,2 g kálium-klorid, 6,07 g trisz, 1,0 g kalcium-klorid, 0,9 g glukóz, 1,0 g telített magnézium-klorid-oldat, 4 3 ml n sósav; pH = 7,4. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
