192868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás főleg aszthma elleni gyógyszerkészítmények előállítására
11 192868 12 ságától, a készítmény típusától, a beadás módjától stb. függ. Egyes esetekben elegendő lehet a fent megadottnál kevesebb hatóanyag, míg más esetben a fent megadott maximális mennyiségnél többet kell alkalmazni. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. Az új (I) általános képletű (2'-naftiloxi)-alkano-hidroxámsavak néhány képviselőjét az alábbi I. táblázatban adjuk meg. I. táblázat R2 n Op. °C-C3Hi(n) 1 kristályos-amorf-C«Hs(n) 1 141 (bomlás közben)-CíH9(í) 1 kristályos-amorf-CsHu(n) 1 144 (bomlás közben)-C7His(n) 1 152 (bomlás közben)-C8H17(n) 1 158 (bomlás közben)-C6H«-CH3(p) 1 117-118 (bomlás közben)-C6H4-Cl(p) 1 133-134 (bomlás közben)-H 4 130-131 (bomlás közben)-H 5 127 (bomlás közben)-H 7 125-126 (bomlás közben)-H 9 122-123 (bomlás közben) 1. példa 5- (2’-naftiloxi)-valero-hid roxámsav 4,6 g fémnátrium- és 6,9 g hidroxil-amin-hidroklorid vízmentes metanollal készített oldatához keverés közben 25,9 g 5- -(2’-naftiloxi)-valeriánsav-metilészter [készítve 5-(2’-naftiloxi)-valeriánsavból és metanolból, Fp: 171-172 “C/O,23 kPa] 30 ml vízmentes metanollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 60 percen át forraljuk, lehűtjük, majd szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 500 ml vizet és 100 ml étert adunk, és a kétfázisú rendszert 20 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és 6 n sósav-oldattal savanyítjuk. A szuszpenziót háromszor 100-100 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot 50 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. 15,8 g hozamban kapjuk a cím szerinti terméket, Op.: 130-131 °C (bomlás közben). 2. példa 2-(2’-naf tiloxi )-2-n-oktil-acetohid roxámsav a) 2-(2’-naftiloxi )-2-n-oktil-ecetsav-etilészter 2.3 g fémnátriumot 100 ml vízmentes etanolban feloldunk, az oldathoz 14,4 g 2- -naftolt adunk, és az elegye! vákuumban sályállandóságig melegítjük. Végül még 150 ni vízmentes toluolt és 37 g 2-bróm-dekánkarbonsav-etilésztert adunk a reakcióelegyhez. Az elegye! visszafolyató hűtő alkalmazásival 150-160 °C-on addig melegítjük, míg kémhatása semleges nem lesz, utána vízzel hígítjuk, és a szerves fázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot frakcionálva 26,8 g 2-(2’- iaf tiloxi)-2-n-oktil-ecetsav-etilész tért kapunk halványsárga olaj alakjában. Fp.: 186- -187 ®C. b) 2-(2’-naftiloxi)-2-n-oktil-acetohidroxámsav 2.3 g fémnátrium és 6,9 g hidroxil-amin-hidroklorid vízmentes etanollal készített oldatához 3,7 g 2-(2’-naftiloxi)-2-n-oktil-ecetsav-elilé8Ztert adunk, és a reakcióelegyet 40 °C-on 8 órán át keverjük. Ezt követően az e!egyet forró vízfürdőn 1 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. A maradékot egy héten át állni hagyjuk, majd leszivatjuk. A terméket vízzel mossuk, majd szárítjuk. 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely vizes etanolból átkristályositva bomlás közben 158 °C-on olvad. 3. példa 10-(2’-naf tiloxil-dekanohid roxámsav a) 10-(2’-naf tiloxi)- dekán sav-cianometilészter 8.5 g 10-(2’-naftiloxi)-dekánsav (éter/petroléterből Op. 14-1 °C), 2,3 g klór-aceton tril és 3 g trietil-amin 50 ml etil-acetáttal készített elegyét 60 °C-on 10 órán át keverjük, lehűtjük, és a kivált trietil-amin-hidro-kloridot kiszűrjük. A szürletet 10 ml n sósav-oldattal majd kétszer 15-15 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 15 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban 30 "C-on az oldószert eltávolítjuk. 3,8 g terméket kapunk, amely 121 — -122 °C-on olvad (metanol). b) 10-( 2’-naf tiloxi )-dekanohid roxámsav 3.5 g 10-(2’-naftiloxi)-dekánsav-cianometilészter és 0,7 g hidroxil-amin-hidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
