192864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lipopeptidek előállítására
3 192864 4 A találmány új lipopeptidek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az új lipopeptidek az Ral-C0-0-Cj it Rb1-C0-0-ÇH ÇHj ÇO-Z2 (I) S ÇH-Z3 *=R CHj CHj **=R i *** vagy S ri_CO-NH-CH-CO(As#)n-As,-NH-CH—CO-Zl (L) (D) ***=R (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R»l-CO- egy 8-18 szénatomos, telített zsírsav acilgyökét jelenti, Rb'-CO- egy 8-18 szénatomos, telített zsírsav acilgyökét vagy hidrogénatomot képvisel, Rl-CO- egy 8-18 szénatomos, telített zsírsav acilgyökét jelenti, n értéke 0 vagy 1, ahol n értéke csak akkor lehet 1, ha As1 az L-alanin gyökét jelenti, As° jelentése D-alanilcsoport, As1 az L-alanin, L-oc-amino-vajsav, L-valin, N-metil-, L-alanin vagy L-szerin gyöke, Zl amino- vagy hidroxilcsoportot jelent, Z1 amino-, hidroxil-, L-alanil-, L-lizil-L-lizin-, glicil-taurin-, L-arginil- vagy L- lizil-D-alanin-csoportot képvisel és Z3 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport, ahol Z3 csak akkor jelenthet karboxilcsoportot, ha n értéke 0 és As1 L-alanilcsoport. A találmány kiterjed az olyan vegyületek rövid szénláncú alkil-észtereinek az előállítására is, amelyek legalább egy karboxilcsoportokkal rendelkeznek, mimellett a *, illetve a **, illetve a *** csillaggal megjelölt aszimmetria-centrumok a megadott abszolút konfigurációjúak, és a konfiguráció egy a Z3 csoportot hordozó aszimmetrikus C-atomon R vagy S lehet. A találmány magában foglalja továbbá a megfelelő diasztereomer-elegyek, valamint legalább egy sóképzó csoporttal rendelkező vegyületek sóinak az előállítását is. A találmány körébe tartozik az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt. A következőkben, amennyiben az összefüggésekből másként nem adódik, az „(I) általános képletű lipopeptid” kifejezésen e vegyület minden fent megnevezett származékát, diasztereoraerelegyét és sóját is értjük. Az oc-aminocsoportot a rövidítés baloldalán, a karboxilcsoportot annak jobboldalán képzeljük el. Egy hidrogénatom hiányát az tc-aminocsoportban egy a rövidítésen balra az amino8avon álló kötőjellel, két hidrogénatom hiányát pedig két balra álló kötőjellel jelöljük. Egy hidroxilcsoport hiányát a karboxilcsoportban egy jobbra álló kötőjellel juttatjuk kifejezésre. Az aminosav oldalláncén lévő helyettesítéseket közvetlenül az aminosav jelzésére használt rövidítés mögött zárójelben tüntetjük fel. így például a palmitoil-Cys-(2fR],3-di-lauroiloxi-propil)-Ala-D-Glu(OtBu)-NHj az N-palmitoil-S-(2[R],3-di-lauroiloxi-propil)-ciszteinil-alanil-D-izoglutaminil-terc-butilé8ztert jelöli. A 0 000 330 számú európai szabadalmi leírásban az alábbi általános képletű lipopeptidek vannak leírva, Rj I tt Rl-C0-0-CH I ** Ri-CO-O-CH I CHj ! S *=R I CHj **=R vagy S I* R2C0-NH-CH-C0-X e képletben R1 és R2 jelentése egy-egy telített vagy telítetlen, alifás vagy vegyes alifás-cikloalifás, adott esetben funkciós oxigénatommá helyettesített 11-21 szénatomos 8zénhidrogéncBoport, Rí hidrogénatom vagy egy R'-CO-O-CHj- általános képletű csoport, „amelyben Rl ugyanolyan jelentésű és X valamely peptidkötésű természetes alifás aminosav szabad, észterezett vagy amidéit karboxicsoporttal, vagy 2-10 természetes alifás aminosavból álló pepiid, szabad, észterezett vagy amidéit formában. Ezek a vegyületek immune rósítő tulajdonságokkal rendelkeznek és nagy koncentrációknál sem limfocitotoxikusak. Emellett egy X peptidlánc természetes aminosavak tetszés szerinti sorozatból áll, míg az Escherichia coli külső sejtfalának a lipoproteinjeiből lebontás után kapott természetes lipopeptidekben [például Eur. J. Biochem. 34, 284-296 (1973)] csak a Ser-Ser- Ans-Ak-Lys-OH sorozat kapcsolódik a „gliceril-cisztein” részhez. Az említett európai szabadalmi leírásban megadott X peptidet felépítő aminosavak L-izomerek és a peptideknek és a proteineknek ismert, klasszikus, természetes építőkövei. Ahogy az (I) általános képletből látható, a találmány szerinti lipopeptidek jellemzője, hogy egy D-aminosavat, mégpedig a D-glulaminsavst (D-Glu) vagy a D--j-karboxi-glutaminsavBt (D-Gla) vagy ezek észtereit és amidjait tartalmazzák, Azt találtuk, hogy ilyen vegyületek az említett európai szabadalmi leírásban felsorolt vegyületekkel szemben kedvezőbb farmakológiái hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint az említett származékaik, sóik és komplexeik már 0,1 jug/ral dózis esetén 100-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
