192863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokarbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 192863 12 aóképzésre olyan savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. Az alkalmazható savak példáiként az alábbiakat soroljuk fel: szervetelen savak, így kénsav, hidrogénhaloidsavak, mint amilyen a hidrogénklorid és a hidrogénbromid, foszforsavak, például ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkósav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalícilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glükönsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszufonsavak, lauril-kénsav. Kívánt esetben az (I) általános képletű bázist savaddíciós sójából felszabadíthatjuk, mégpedig a só erős bázissal, így nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal végzett kezelésével. A találmány továbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A készítmények előállítása során a hatóanyagot hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve, adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinálva beadásra kész készítménnyé alakítjuk. Az említett készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák. A készítmények a humán gyógyászatban vagy az állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Hordozó anyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagot alkalmazunk, amelyek az enterális (például orális), parenterális vagy topikus applikáláshoz alkalmasak és a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba. Hordozó- és vivőanyagok példáiként az alábbiakat nevezzük meg: víz, növényi eredetű olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazás céljából a készítményeket különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szörp, oldat, csepp vagy kúp alakjában, parenterális alkalmazás céljából oldatok, előnyösen vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok alakjában szereljük ki. A helyi alkalmazásra szánt készítmények kenőcsök, krémek vagy púderek lehetnek. A vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a liofilizátumot például injekciós készítmények előállításához használhatjuk fel. A fenti készítményeket sterilizálhatjuk. A készítmények továbbá segédanyagokat tartalmaznak, például az alábbiakat: csúsztató, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő hatású anyagok, emulgeátorok, az ozmotikus nyomást befolyásoló sók, pufferek, színező-, íz- Ó3/vagy aromaanyagok. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tai— talmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények különböző betegségek, különösen a parkinson-kór, neuroleptikás kezelések során fellépő extrapiramidális zavarok, depressziós állapotok és/vagy pszihozisok, valamint a magas vérnyomás (például cc-metildopás) kezelésekor fellépő mellékhatások kezelésére alkalmazhatók. További alkalmazási területként az endokrinológiát és a nőgyógyászatot említjük meg, ahol akromegália, hipogonád tünetek, másodlagos amenorrhoe, havibaj előtti roszszullét és nemkívánatos puerperális tejkiválás ellen, továbbá általánosan prolaktin-gátlóként, valamint cerebrális zavarok (például migrén) esetén és - bizonyos ergot-alkalo.dokhoz hasonlóan - a geriátriában gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány szerint előállított vegyületek általában a kereskedelmi forgalomban lévő ismert készítményekhez (Bromocriptin, Dihydroergocornin) hasonlóan adagolhatok, tehát előnyösen mintegy 0,2 mg és 500 mg közötti, különösen előnyösen 0,2 mg és 50 mg hatóanyag adagolási egységenként. A napi adag előnyösen mintegy 0,001-10 mg/kg. Alacsonyabb dózisú adagolás (mintegy 0,2-1 mg/dózisegység; mintegy 0,001- -0,005 mg/kg testsúly) különösen a migrén elleni alkalmazás esetén jöhet számításba; a többi indikáció esetén 10-50 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységet részesítjük előnyben. Az alábbiakban a különböző indikációhoz tartozó előnyös dózisokat adjuk meg: parkinson-kór: 1-200, előnyösen 40-100, dyukinéz is: 40-100; pszichózis, például krónikus tudathasadás: 2-20; akromegália: 2-50 mg/adagolási egység. A betegnek adandó konkrét dózis azonban még számos különböző tényezőtől függ, úgymint az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg nemétől, életkorától, testsúlyától és általános egészségi állapotától. Az étrend, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztási sebesség, a betegség súlyossága szintén befolyásolja az egyedi dózist. Az oralis alkalmazást előnyben részesítjük. Az alábbi előállítási példákban az „ismert módon történő feldolgozás" fogalmazáson az alábbi műveleteket értjük. A reakcióelegyhez szükség esetén vizet adunk, majd az elegyet szerves oldószerrel (toluol, kloroform, diklór-metán) extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert eltávolítjuk, és a mardékot kromatográfiával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
