192863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokarbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 192863 H és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Az Rf-értékeket (ha másképpen nem adjuk meg) diklór-metán és metanol 95 : 5 arányú elegyável Kieselgélen mértük. 1. példa 2,19 g 3-klór-metil-l,2,3;4-telrahidrokarbazol (vagy 2,63 g 3~bróm-metil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol; l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3- -karbonsavat LiAlH*-del 3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazollá redukáljuk, ezt tionil-kloriddat vagy foszfor-tribromiddal reagáltatjuk) és 1,6 g 4-fenil-l,2,3,6~tetrahidro-piridin 10 ml acetonitrillel készített oldatát 20 °C-on 12 órán át keverjük, majd az elegyet ismert módon feldolgozzuk. A kapott 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-l,2,3,4-terahidrokarbazol 163-165 °C-on olvad. Hozam: ö'J%. A megfelelő 4-aril-l,2,3,6-tetrahidropiridinekkel az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-6- -metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 161- -163 °C, 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-7- -metoxí-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 164- -166 °C, 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahiropiridil-l-metil)-6- -hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf = 0,2 (toluol/trietilamin 9 : 1), 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-7- -hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf 0,28 (CHjCli/metanol 9:1), 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 178-180 °C, 3-[2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahid ropiridil )-etill-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, Op.-ja 263-265 ®C, 3-{2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-etill-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, Op.: 214-216 ®C, 3-(2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-etill-7- -metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, Op.-ja 258-260 °C, 3-f 2- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahid ropiridil) -etill-6- -hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, Op.-ja 290-292 °C, 3-[2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahid ropiridil)-etil 1-7- -hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 206- -208 °C, 3-T 2-(4-fenil-l,2,3,6-te trahid ropiridil)-etil 1-7- -klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 182--184 °C, 3-f2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-etil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, Op.-ja 172-174 ®C. 2. példa 4,54 g 3-p-toluol-szulfoniloximetil--1,2,3,4-tetrahidrokarbazol és 3,18 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin elegyét 130 °C-ra melegítjük. Az exoterm reakció befejezte és az elegy lehűlése után a reakcióelegyet ismert módon feldolgozzuk. A termék az 1. példa végtermékével azonos. Olvadáspontja: 163-165 °C. 3. példa 3,1 g 3-jódmetil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, 1,59 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirin és 1,5 g vízmentes kálium-karbonát 25 ml butanollal készített elegyét keverés közben 2 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet ismert módon feldologozzuk. A termék az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos, ovadáspontja: 163-165 °C. 4. példa 2,0 g 3-amino-metil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol (előállítható 3-bróm-metil-l ,2,3,4- -tetrahidrokarbazol és ftálimid-kálium reagáltatása és a termék hidrolízise útján) és 2,15 g l,5-diklór-3-fenil-2-pentén (előállítva 3-fenil-2-pentén-l,5-dikarbonsavdietilészter LiAlHi-del végzett redukálása és ezt követő tionilkloridos kezelése útján) 40 ml acetonnal és 40 ml vízzel készített elegyét 24 órán át forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A termék az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos, olvadáspontja: 163—-165 °C. Hozam: 41%. Azonos módon eljárva a megfelelő aminokból és a megfelelő 1,5-diklór-2-aril-2- -penténekből az 1. példában felsorolt többi vegyület is előállítható. 5. példa 4,19 g l-(l,2,3,4-tetrahidrokarbazil-3- -metil)-4-fenil-piridinium-bromid (előállítva 3- bróm-metil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolból és 4- fenil-piridinből) 50 ml IN nátirum-hidroxid-oldattal készített oldatához keverés közben 1 g NaBHi 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 °C-on 3 órán át keverjük, majd a szokásos módon végzett feldolgozás során elkülönítjük a 3-(4-fenil-1,2,3,6-te trahid ropiridil-l-metil)-l ,2,3,4- -tetrahidrokarbazoll, amely 163-165 °C-on olvad. Hozam: 68%. A megfelelő piridinium-bromidok analóg módon végzett redukálása során az 1. példában felsorolt egyéb vegyületeket is előállíthatjuk. 6. példa 0,38 g 1.ÍA1H* 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 3,56 g 3-(4-fenil-5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 8
