192863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokarbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 192863 10 Ha az elôterméket in statu nascendi hidrogénnel redukáljuk, a hidrogént például fémek és gyenge sav vagy bázis reakciója során nyerhetjük, például cinket kezelhetünk alkálifém-hidroxid-oldattal, vagy vasat ecetsavval. Alkalmas a nátrium vagy más alkálifém reakciója egy alkohollal is (például etanol, izopropanol, butanol, amil vagy izoamilalkohol, valamint fenol). A hidrogén in statu nascenci előállításához alumínium-nikkel-ötvözetet és adott esetben etanolt tartalmazó vizes-lúgos oldatot is alkalmazhatunk. Nátrium- vagy alumínium-amalgámot vizes-alkoholos vagy vizes közeggel érintkeztetve szintén képezhetünk is statu nascendi hidrogént. A reagáltatást kétfázisú rendszerben is végezhetjük, ilyenkor célszerűen vizes és benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk. Előnyös redukálószerek továbbá a komplex fémhidridek, így LÍAIH4, NaBHi, diizobutil-alumínium-hidrid vagy NaAHOCHjCHjOCHalíHs és diborán. Ezeket a redukálószereket kívánt esetben katalizátor, így bór-trifluorid, alumínium-triklorid vagy lítium-bromid jelenlétében visszük reakcióba. A redukálás oldószereként főleg éterek, így dietiléter, di-n-butil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, diglim vagy 1,2-dimetoxi-etán, valamint szénhidrogének, például benzol jöhetnek számításba. Komplex nátriumbórhidrid esetén oldószerként főleg alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, vizet vagy vizes alkoholt alkalmazunk. A redukálást előnyösen -80 °C és + 150 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A savamidok karbonilcsoportjait különösen előnyösen lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban mintegy 0-66 °C-on redukáljuk CHj-csoporttá. Eközben az 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-gyürű 9-es helyzetében esetleg meglévő arilszulfonil védőcsoportok egyidejűleg hasadhatnak le. Az (V) általános képletű piridiniumsókat (azaz Q = c) vagy d) képletű csoport; An előnyös jelentése klór- vagy brómatom) vízben, metanolban, etanolban vagy a felsoroltak elegyében nátriumbórhidriddel, kívánt esetben bázis, így nátriumhidroxid jelenlétében mintegy 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten redukáljuk (I) általános képletű vegyületté. Egy vagy több karbonilcsoportot továbbá a Wolff-Kishner féle módszerrel is redukálhatunk, a kiindulási vegyületet például vízmentes etanolban nyomás alatt 150-250 °C-on vízmentes hidrazinnal kezelve. Katalizátorként előnyösen nátrium-alkoholátot alkalmazunk. A redukálást a Huang-Minlon módszer szerint oly módon variálhatjuk, hogy a kiindulási anyagot magas forráspontú, vízzel elegyedő oldószerben, így dietilén-glikolban vagy trietilén-glikolban alkálifém-vegyület, például nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk a hidrazinnal. A reakcióelegyet általá-6 ban mintegy 3-4 órán át forraljuk, majd a vizet ledesztilláljuk és a keletkezett hidrazont mintegy 200 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban megbontjuk. A Wolff-Kisbner-redukálás dimetil-szulfoxidban hidrazinnal szobahőmérsékleten is végezhetö-Az olyan vegyületeket, amelyek máskülönben az (1) általános képletnek felelnek meg, de a Thc-gyűrű nitrogénatomján hidrolítikusan lehasítható csoportot tartalmaznak, (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk. Kiindulási anyagként l-acil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-származékokat (tehát az (I) általános képletnek megfelelő, de a Thc-csoport 1-es helyzetében acilcsoportot, előnyösen legfeljebb 10 szénatomos alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonilcsoportot, például metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonilcsoportot tartalmazó vegyületeket) a megfelelő, a Thc-csoport 1-es helyzetében szubsztituálatlan 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-származékká hidrolizálhatjuk. A hidrolizálást például savas, de előnyösebben semleges vagy lúgos közegben 0-200 °C-on végezzük. Bázikus katalizátorként célszerűen nátrium-, káliumvagy kalcium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy ammóniát alkalmazunk. Oldószerként előnyösen víz, rövidszénláncú alkoholok, így metanol, etanol, éterek, így tetrahidrofurán, dioxán, szulfonok, így tétrametilén-szulfon vagy a felsoroltak elegyei jöhetnek számításba. A hidrolízis csupán vízzel végzett kezelés hatására is végbemehet már, különösen forraláskor. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek a The- és/vagy az Ar-csoport egyszeresen vagy kétszeresen alkoxic.soporttal szubsztituált, a szakirodalomban ismertetett módon éterhasításnak vethetjük alá, és a megfelelő hidroxi-származékokhoz jutunk. Az éterhasitás például vizes vagy ecetsavas oldatban hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal végzett kezelés, Lewis-savakkal, így alumínium-kloriddal vagy bórtrihalogenidekkel végzett melegítés útján történhet. Az (T) általános képletű étert piridin- vagy anilin-hidrohalogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal 150-250 °C-on összeolvasztva is hasíthatjuk. Különösen kímélő a diizobutil-alumíniumhidriddel végzett reduktív hasítás (módszer lásd Synthesis 1975, 617). Kívánt esetben a két Y szubsztituens helyén C-C-kötést tartalmazó telítetlen (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Y helyén egy-egy hidrogénatomot tartalmazó telített (T) általános képletű vegyületekké hidrogénezhetjük. Előnyösen nehézfém-katalizátor, például platina, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében közömbös oldószerben, például metanolban vagy etanolban 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, 1-200 bar nyomáson végezzük a hidrogénezést. Az (I) általános képletű szabad bázisból savakkal savaddiciós sókat képezhetünk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
