192862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-piridiloxi-3-( indolil-alkil-amino)-2-propanol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 192362 6 zésére előnyösen szerves karbonsavak, mint maleinsav, ecetsav, borkősav, fumársav, izetionsav, borostyánkősav, pamoesav, ciklohexán-szulfaminsav, pivalinsav és hasonlók, továbbá szervetlen savak, mint hidrogén-halogenidek, például sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav vagy hasonlók alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek köre ki— terjed a lehetséges optikai izomer alakokra, valamint az enantiomerek elegyeire, tehát a racem alakokra és az egyes enantiomerekre íb. Az egyes enantiomereket általában az optikai forgatóképességnek megfelelően (+) és (-), illetőleg (1) és (d) jelekkel vagy e jelek kcjmbinációival jelöljük. Az (L) és (D), valamint (S) és (R) jelek az enantiomer abszolút térbeli konfigurációját jelölik. Amennyiben e leírásban valamely vegyületnél ilyen megjelöléseket nem alkalmazunk, úgy az illető vegyület racém módosulatáról van szó. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek állatokon lefolytatott biológiai tesztelése azt mutatta, hogy e vegyületek erős véredénytágító hatásúak és emellett különböző mértékben adrenerg bóta-receptor-blokkoló és szimpatoraimetikus hatást mutatnak. Az előnyős (I) általános képletű vegyületek az említett hatások különösen előnyös kombinációit és/vagy ezekhez járuló további farmakológiai hatásokat vagy ez utóbbiak hiányát mutatják; a tulajdonságaik folytán ezek a vegyületek különösen előnyösek bizonyos specifikus kardiovaszkuláriB indikációkban, például vérnyomáscsökkentő gyógyszerekként történő alkalmazásban. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati alkalmazhatósága különböző állatkísérleti modelleken mutatható ki, ilyenek például az anesztetizált kutyákon az izoproterenol-antagonizmus (adrenerg béta-receptor hatás) intravénás kezelés esetén, az antihipertenzív hatás vizsgálata spontán hipertenzív vagy DOCA (dezoxikortikoszteron-acetát) által hipertenzívvé tett patkányon, az értágító hatás vizsgálata angio-tenzinnel kezelt ganglion-blokkolt patkányon és különféle egyéb állatkísérleti és laboratóriumi modellek [vő.: Deitchman és munkatársai, Journal of Pharmacological Methods 3, 311-321 (1980)]. Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálata során sem teratogen, sem mutagén hatás jeleit nem tapasztaltuk. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik vérnyomáscsökkentő, véredénytágító és/vagy béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerekként orális vagy parenterális úton alkalmazhatók. Gyógyászati alkalmazásuk a hatóanyag hatásos adagját tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában történhet; „hatásos adag" alatt olyan adagot értünk, amely képes kifejteni a fentebb említett farmakológiai hatásokat, anélkül azonban, hogy számottevő toxikus mellékhatás fejtene ki a kezelt személyen vagy állaton. Az egyes hatóanyagok adagolása a kezelt személy vagy állat állapotától és a beadás módjától függően változhat; általában az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik körülbelül 0,1 mikrogramm/kg és 100 mg/kg testsúly közötti adagban kerülhetnek alkalmazásra a kívánt gyógyászati hatás kiváltása érdekében. A találmány szerinti új vegyületek előállítására az (A) reakció-vázlatban szemléltetett általános eljárás szerint történhet. Ebben az eljárásban valamely (IV) általános képletű Z-helyettesített piridin-származékot valamely (II) általános képletű propanol-származékkal reagáltatunk. Az (A) reakció-vázlatban szereplő általános képletekben G egy (V) általános képletű gyököt, amelyben R1 és RJ jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel, Z hidroxilcsoportot vagy halogénatomot, előnyösen klóratomot képvisel, W jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, ha Z helyén hidroxilcsoport áll, ha pedig Z helyén halogénatom áll, akkor W hidroxilcsoportot képvisel. Általában a hidroxilcsoportot hordozó reaktánst először a megfelelő oxido-anionná alakítjuk erős bázissal történő kezelés útján és ezután reagáltatjuk ezt a halogénatomot hordozó reagenssel. A fent ismertetett eljárásban az l-(helyettesitett amino)-3-(hetero-ariloxi)-2-propanolok előállítására ismert módszerek kerülnek alkalmazásra; ezeket a módszereket fentebb, a technika állásának ismertetése során idézett szabadalmi leírások és közlemények ismertetik. Az eljárás során a megfelelően helyettesített piridint valamely (II) általános képletű indolil-alkil-amino-propén-diollal (vagy halogén-propanollal) reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlat szemlélteti, ahol R1, R! és X jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel. Ennek az eljárásnak az a lényege, hogy a kiindulási anyagként választott (IV) általános képletű helyettesített halogén-piridin-származékot a megfelelő (II) általános képletű indolil-alkil-amino-propanollal reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, enyhe reakciókörülmények között. Bázisként az ilyen reakciók esetében szokásos erős bázisok, mint kálium-terc-butoxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidrid alkalmazhatók, különösen a nátrium-hidrid előnyös erre a célra. Reakcióközegként az ilyen reakciók szempontjából közömbös szerves oldószerek bármelyike alkalmazható; reagáltatható azonban a ciano-piridin kiindulási vegyület az indolil-alkil-amino-propanollal önmagában, oldószer nélkül, csupán a bázis jelenlétében. Az alkalmazható r( 10 15 20 25 30 35 40 45 60 65 60 65 4
