192862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-piridiloxi-3-( indolil-alkil-amino)-2-propanol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 192862 8 szerves oldószerek példáiként a benzol, toluol, tetrahidrofurán, dibutil-éter, dimetoxi-etán és hasonlók említhetők. A reakcióhőmérséklet előnyösen körülbelül 20 °C és 80 °C között lehet. A reakció lefolyását elősegítheti valamely alkalmas koronaéter, például 18-korona-6-éter hozzáadása a reakcióelegyhez. A (B) reakció-vázlat szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazható halogén-piridinek vagy már ismert és a kereskedelemben beszerezhető termékek, vagy az irodalomban ismertetett általános eljárásokkal könnyen előálíthatóak. így például a megfelelő triszubsztituált piridinek előállítását az 1982. 05. 11-én megadott 4 329 351 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása (Baldwin és munkatársai) ismerteti. A (II) általános képletű indolil-alkil-amino-propanolok célszerűen a megfelelően helyettesített (III) általános képletű indolil-alkil-aminok 3-klór-l, 2-porpándiollal, nátrium-karbonátot tartalmazó alkoholban, visszafolyató hűtő alatt történő forralással lefolytatott reakciója útján állíthatók elő. Ezt az eljárást a csatolt rajz szerinti (D) reakció-vázlat szemlélteti, ahol R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel. A (III) általános képletű indolil-alkil-aminokat a fentebb már idézett 4 234 595 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és Kreighbaum és munkatársai már ugyancsak idézett Journal of Medicinal Chemistry, 23,/3, 285-289 (1980) közleménye ismerteti, az ott idézett további közleményekkel együtt. Bár az idézett irodalomban leírt eljárások alkalmazhatók különféle, az e leírásban külön nem említett, de a találmány szerinti eljárásban felhasználható közbenső termékek előállítására is, az itt alkalmazható (III) általános képletű vegyületek előnyös szintézis-módjait e leírásban megfelelő példák alakjában is ismertetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerészeti módszerekkel alakíthatók gyógyászati készítményekké; az ilyen gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, emulziók, szuszpenziók és hasonlók alakjában állíthatók elő. A szilárd gyógyszerkészítmények a hatóanyagot valamely nem-toxikus gyógyszerészeti segédanyag, mint közömbös higítószerek, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, tejcukor, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát kíséretében tartalmazhatják. A szilárd gyógyszerkészítményeket granuláló és a tabletták szétesését elősegítő adalékok, mint kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagok, mint keményítő, zselatin vagy akácia, továbbá símítószerek, mint magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum hozzákeverésével állíthatjuk elő. A tabletták előállíthatok bevonat nélkül, vagy a szétesést és a gyomor-bélcsatornában történő felszívódást szabályozó bevonattal ismert módon történő bevonás útján; ilyen bevonatokkal a gyógyászati hatást huzamosabb időn át elnyűjtottan kifejtő készítmények is előállíthatok. A parenterális beadásra alkalmas folyékony készítmények az (I) általános képletű vegyületek oldatai, szuszpenziói vagy emulziói alakjában állíthatók elő. A vizes szuszpenziók az (I) általános képletű hatóanyagot egy- vagy többféle nem-toxikus, vizes sz aszpenziók előállítására ismert módon alkalmas gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazhatják. Az ilyen segédanyagok példáiként elsősorban szuszpendálószerek, mint karboximetil-cellulóz-nétrium, metil-celluloz, hidroxipropil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, polivinil-pirrolidon, tragakanta vagy akácia-gyanta említhetők. Az alkalmazható nedvesitŐ8zerek és diszpergálószerek elsősorban természetes előfordulású foszfatidok, például lecitin, vagy polioxietilén-sztearátok leb etnek. Előállíthatok nem-vizes szuszpenziók is, a hatóanyagnak valamely növényi olajban, például olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszolajban, vagy valamely ásványi olajban, például paraffinolajban történő szuszpendálása útján. Az ilyen szuszpenziók tartalmazhatnak valamely ^sűritőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetilalkoholt is. Alkalmazhatók az ilyen készítmények előállítása során a gyógyszerkészítményekben általában használatos édesítő- és illatosítószerek, például szacharin, nátrium-ciklamát, cukor vagy karamella is, az orális készítmények izének és illatának javítása céljából. Tartalmazhatnak továbbá a készítmények egyéb abszorbeáló-, stabilizáló- és nedvesítőszerekei, valamint puffer-anyagokat is. A találmány szerinti vegyületeket, azok előállítási módját és biológiai hatásait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs ezekre a példákra korlátozva. A fentebbiekben említett szintetikus módszereket közelebbről szenléltető példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott olvadáspontok korrigálatlan értékek. A mágneses magrezonancia szinkép-adatok (NMR) a kémiai eltolódásokat (&) milliotnod-részekben (ppm) adják meg, tetrametil-szilánra (TMS), mint referencia-standardra vonatkoztatva. A H NMR spektrum-adatokban a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos felület-értékek a molekulában jelenlevő egyes funkcionál: s típusok hidrogénatom-számának felelnek meg. Az eltolódások multiplicitását Bzéles szingulett (bs), szingulett (s), multiplett (m) illetőleg dublett (d) alakjában adtuk meg. Az említett adatokban alkalmazott egyéb rövidítések: DMS0-d6 = deutero-dimetil-szulfoxid, CDC'ta = deulero-kloroform; egyebekben a szakmában szokásos rövidítéseket alkalma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
