192862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-piridiloxi-3-( indolil-alkil-amino)-2-propanol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 192862 4 A találmány tárgya eljárás új, amino-8zubsztituenst tartalmazó, indol-sorozatbeli heterociklusos szerves vegyületek előállítására; a találmány körébe tartozik az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása és gyógyászati alkalmazása is. Az eddigi irodalomban viszonylag számos közlemény található béta-adrenerg-receptor blokkoló és/vagy véredénytágító hatású 3- -(ariloxi)-2-hidroxi-propil-amin-sorozatbeli vegyületek előállítására és ezek kardiovaszkuláris megbetegedések gyógykezelésére történő alkalmazására vonatkozólag. Különösen a fenti típusú, béta-adrenerg-blokkoló hatású vegyületekkel foglalkozik az említett irodalom számottevő része. Az ilyen szerkezetű vegyületek prototípusa a „propranolol" nemzetközi szabad elnevezéssel is ismert l-(izopropil-amino)-3-(l-naftiloxi)-2-propanol. A propanolol és néhány rokon naftiloxi-propanol-amin előállítását és tulajdonságait az 1967 augusztus 22-én megadott 3 337 628 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása ismerteti. Számos további szabadalom jelent meg olyan karbociklusos éterekre illetőleg azok előállítására vonatkozólag, amelyekben a propranolol naftiloxi-csoportja helyett más aromás gyűrű vagy heterociklusos rendszer szerepel. Hasonló szabadalmak egész sorát adták meg J. J. Baldwin részére, amelyekben piridiniloxi-csoportot alkalmaznak a fent említett módon. Ezek a vegyületek és sóik az említett szabadalmi leírások szerint hatásos vérnyomás csökkentő szerek. E szabadalmakban - amelyeket az alábbiakban sorolunk fel - általában az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket írtak le; e képletben R alkil-, fenalkil-, fenoxi-alkil-csoportot, R1 hidrogénatomot, -C-L általános képletű csoportot és ebben L alkil- vagy arilcsoportot, R1 hidrogénatomot, ciano-, trifluormetil-, hidroxil-, nitro-, pirrolil- vagy oxadiazolil-csoportot, klór- vagy fluoratomot, vagy pedig -CO-L általános képletű csoportot (ahol L a fenti jelentésű) képvisel. (Megjegyzés: itt a technika állásának ismertetésében szereplő képleteket arab számokkal, a találmány leírása során pedig a kiindulási anyagok, közbenső termékek és előállított vegyületek képletét római számokkal jelöltük.) Az említett, J. J. Baldwin által bejelentett és a Merck &. Co., Inc. cégre átruházott amerikai szabadalmak a következők voltak: 4 000 282 (kiadva: 1976. 12. 28.), 4 060 601 (kiadva: 1977. 11. 29.), 4 091 104 (kiadva: 1978. 05. 23.), 4 092 419 (kiadva: 1978. 05. 30.), 4 144 343 (kiadva: 1979.03.13.), 4 145 425 (kiadva: 1979. 03. 20.), 4 151 284 (kiadva: 1979. 04. 24.), 4 210 653 (kiadva: 1980. 07. 01.), 4 259 327 (kiadva: 1981. 03. 31.), 4 263 307 (kiadva: 1981. 04. 21.), 4 279 913 (kiadva: 1981. 07. 21.) és 4 329 351 (kiadva: 1982. 05. 11.) sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Az e sorozatbeli vegyületek egyik előnyös képviselőjét, az „MK-761" megjelöléssel ismert (4) képletű 2-[3-(terc-butil-amino)-2- -hidroxi-propoxi]-3-ciano-piridint további részletes vizsgálatoknak is alávetették; ezekről az alábbi közlemények számolnak be: Sweet és munkatársai: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 211/1, 195-296 (1979); Sweet és munkatársai: Clinical and Experimental Hypertension, I (4), 449-471 (1979); Vickers és munkatársai, Drug Metabolism and Disposition, 8/3, 163-167 (I960). Az embergyógyászati alkalmazásra vonatkozó vizsgálatokat azonban abbahagyták, amikor azt találták, hogy az MK-761 vegyűlet nyulakon, nagyobb adagolásban történő krónikus alkalmazás esetén teratogén hatású (vő.: Journal of Medicinal Chemistry, 22/11, 1281-1290 (1979). . .. További hasonló, a (2) és (3) általános képleteknek megfelelő, vérnyomáscsökkentő hatású indol-3-il-terc-butil-amino-propanol-származékokat Kreighbaum és munkatársai az 1980.11.18-án megadott 4 234 595 sz. és az 1982.02.09-én megadott 4 314 943 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a Journal of Medicinal Chemistry, 23/3, 285-289 (1980) közleményben ismertettek. Az e sorozatba tartozó és a (2) általános képletnek megfelelő vegyületek soréban az (5) képletű, MJ 13105 megjelölésű és „bucindolol" nemzetközi szabad elnevezéssel is ismert vegyűlet mutatkozott különösen előnyösnek és áll jelenleg is klinikai vizsgálat alatt vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerként. A jelen találmány az (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű vóredénytágiló és béta-adrenerg-blokkoló hatású új vegyületok és savaddíciÓ8 sóik, különösen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállításéra vonatkozik. Az (I) általános képletben X ciano- vagy karbamoilcsoportot, Rl és RJ egymástól függetlenül 1-4 szénatomoa alkilcsoportot képvisel. Az egész piridinilcsoporl az índolil-alkil-amino-propoxi-oldallánccal a piridingyűrű 2- vagy 4-helyzetében kapcsolódik. Gyógyászati alkalmazásra azok a savaddíciós sók jönnek tekintetbe, amelyekben az anion nem járul hozzá számottevően az organikus kation toxikusságához vagy farmakológiái aktivitásához. Az ilyen savaddíciós BÓk előállítása az (I) általános képletű szerves bázisnak valamely szerves vagy szervetlen savval, előnyösen oldatban lefolytatott reakciója vagy bármely más, az irodalomban leírt és a szakmabeliek száméra rendelkezésre álló eljárással történhet. A savaddíciós sók kép5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
