192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
1Í52H3ÍÍ fi Bzítmények és/vagy kalcium-foszfátok, pl. trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így például a kukorica- búza- rizs vagy burgonyakeményítő felhasználásával előállított keményítócsiríz, zselatin, tragant, metil-celtulóz és/vagy, kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, így a fentiekben említett keményítők, valamint karboxi-metil-keményító, térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sója, így a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban folyásszabályozó- és kenőanyagok, pl. kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, így a magnézium- vagy kalcium-8ztearát és/vagy a polietilénglikol. A dçazsémagok alkalmas, adott esetben gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal láthatók el, amelyekhez többek között olyan tömény cukoroldatokat alkalmazhatunk, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, de használhatunk megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat vagy, gyomornedv-rezÍ8ztens bevonatok előállításéra, megfelelő cellulóz-készítmények, így acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait is használhatjuk. A tablettákhoz vagy drazsék bevonatához színezékek vagy pigmentek is keverhetők, például az azonosítás vagy a különböző hatóanyag-dózisok megjelölése céljából. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a kemény zselatinkapszulák valamint a lágy, zárt kapszulák zselatinból és lágyítóból, így glicerinből vagy szorbítból. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítővel és/vagy csúsztató szerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal összekeverve tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban van oldva vagy szuszpendálva, ezen gyógyszerkészítményekhez ugyancsak adhatunk Blabilizátorokat. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagnak egy kúp-alapanyaggal alkotott kombinációjából állnak. Szuppozitorium-alapanyagként például természetes vagy mesterséges trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok alkalmasak. Alkalmazhatók továbbá rektális zselatin kapszulák is, amelyek a hatóanyagnak egy alapanyaggal képezett kombinációját tartalmazzák; az alapanyag anyagaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin-Bzénhidrogének jönnek számításba. Parenterális beadásra elsősorban a vízoldható alakban levő hatóanyagnak, például a vízold ható sónak vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók alkalmazhatók, amelyeknél megfelelő 1 i pofit oldószert és hordozói, így zsíros olajokul, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, például elil-oleálol vagy trigliceridekel alkalmazunk, vagy használhatók vizes injekciós szuszpenziók is, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nálrium-karboxi-melil-collulózt, szóróitól és/vagy dextránt, valamint adott esetben stabilizátorokat tartalmuknak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények önmagukban ismert módon, például szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldóvagy liofilizálási eljárásokkal állíthatók elő, így például orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot kombináljuk a szilárd hordozóanyagokkal, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket, illetve a granulátomot, kívánt vagy szükséges esetben, megfelelő segédanyagok hozzáadása után, tablettákká vagy drazsé-magokká feldolgozzuk. Az (I) általános képletü vegyületeket és azok sóit önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például oly módon hogy a) Rí és Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására valamely (11) általános képletü vegyületet - a képletben Rí jelentése a fenti - redukálószerrel reagáltalunk, vagy b) valamely (III) általános képletü vegyülelel - a képletben Rj és R3 jelentése a fenti, Yi és Yj jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, hidroxilcsoport kilépő csoportként alkalmas származéka vagy -NHRi általános képletü csoport, ahol Rí jelentése a fent.i - vagy ennek sóját adott esetben -NRi általános képletü csoportot szolgáltató vegyülotlel - előnyösen amtnónium-hidroxiddal vagy melil-aminnal - eiklizáljuk, vagy c) valamely (IV) általános képletü vegyületet - a képletben Rí, Rí és Rí jelentése a fenti - vagy ennek sóját diazometánnal reagállutjuk, és kívánt esetben valamely kapott vegyületol, amely Rí, Rí és/vagy Rí hidrogénatomot jelent, alkilezünk és/vagy valamely kapott vegyületel, ahol Rí és/vagy Rí hidrogénatomot képvisel, acilezünk és/vagy valamely kapott vegyületet, amelynek képletében Rí 2-5 szénnlomos alkanoilcsoportol jelent, dezacilezünk és/vagy valamely kapott racemútkeveréket az egyes izomerekre szétválasztunk és/vagy valamely kapott sót szabad vegyületté vagy valamely kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk át. a) eljárás A (II) általános képletü vegyületben a nitrocsoportot szokásos redukálószerrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
