192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
19283G nil-, vagy n-decil-csoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, például vinil- vagy allilcsoport, rövidszénléncú alkinilcaoport, például etinil-, 1-propinil- vagy 2-propinil-csoport, vagy 4-10 szénalomos cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporl, például ciklopentil-raelilvagy ciklohexil-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy k 1-4 szénatomos alkilcaoport, például metilcaoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 Bzénatomoa alkilcaoport, például metilcaoport és az -N(R1HR3) csoport a fenilcaoport 4-helyzelében van. A találmány elsősorban az olyan (I) általános képlotű vegyületek, valamint ezek gyógyászatiig alkalmazható aói előállitási eljárására vonatkozik, amelyek képletében Rí jclentÓBe hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcaoport, például metil-, etil-, n-propii, izopropil-, n-bulil-, izobutii, terc-butil-, n-pentil-, neopenlil-, n-hexil- vagy n-heptil-csoport, 2-4 Bzénatomoa alkenilcsoport, például vinil- vagy allilcsoporl, 2-4 szénalomos alkinilcaoporl, például etinil- va^y 1- vogy 2-propinil-caoport vagy ciklohexil-metil-csoport és Rj és R3 jelentése hidrogénatom és az -N(Rj)ÍRo) csoport a fenilcsoport 4- -helyzetében van. A találmány tárgya mindenekelőtt a példákban megnevezett vegyületek előállítási eljárása. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati lag alkalmazható aói érlékeB farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, például aromatáz-gátlóként. Az (I) általános képletű vegyületek aromatáz-gátlóként való alkalmassága a Graves P. E. ób Salhenick H. A. szerinti „AromateaBe Assay” segítségével, [Endocrinology 105. kötet, 52. oldal (1979)], humán, placentália mikroszómák alkalmazásánál in vitro igazolható. Ebben a kísérletben a tricium-izotópos víz és a 17^-ösztradiol képződését mérik (l/j,2/}-1H)-tesztoszteronból, az (I) általános képletű vegyületnek a nikotinsavamid-adenin-dinukleotid-foszfál (NADPH) aromatáz-koenziin hidrogénezett alakjának képződésére való hatása következményeként. Valamely találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületnek - például az l-(4-amino-fenil)-3-ciklohexil-melil-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dionnak - a hozzáadásával az enzimaktivilás (NADPH-tarlalom) jelentősen csökken, aminek az a következménye, hogy jóval kisebb a rádióaklív tricium-izotópos víztartalom, mint azon méréseknél, amikor nem adunk hozzá (1) általános képletű vegyületet. Összehasonlító mérések azt igazolták továbbá, hogy valamilyen találmány D szerinti (I) általános képletű vegyületnek - például l-(4-amino-fenil)-3-cik lohoxil-metil-3- -azabiciklo(3.1.0)h(iX!Ín-2,4-dionnak a hozzáadása azt eredményezi, hogy az enzimeklivjtás - azonos koncentrációk esetén - jóval nagyobb mértükben csökken, mint egyéb ismert aromatáz-gátlók, például aminoglulotimid hozzáadásánál. Aromaláz-gátló hálásuk alapján az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek sói gyógyszerként, például gyógyszerkészítmények alakjában ulkalinuzhulók hormorifüggó betegségük, például hormonfüggő tumorok, különösen emlőrák és anomáliák, pl. gynaekomaslia kezelésére, melegvérüeknél (embereknél és állatoknál), gyógyészutilug hatékony dózisoknak erilerális, például orális, vagy parenterális alkalmazásával. Az ilyen vegyületek naponta alkalmazott dózisai emlősállatok száináru, u fajtól, valamint a személyek korától, egyéni állapotától és az alkalmazás módjától függően körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti, különösen körülbelül 5 mg és körülbelül 50 mg közötti testsúlykilogrBmonként. Ezen tartományon belül a dózisok parenterális alkalmazásnál, például inlramuszkuláris vagy szubkulán injekció esetén vagy intravénás infúziónál, általában alacsonyabbak, mint az enterális, például orális vagy reklália alkalmazásnál. Az (I) általános képletű vegyüielokcl és a sóképző tulajdonságokkal rendelkező ilyen vegyületek sóit orálisan vagy rektálisan előnyösen adagolási egységforinákban, így tabletták, drazsék vagy kapszulák, illetve kúpok alakjában, és parcnlcrálisan különösen injektálható oldatok, emulziók vagy szuszpenziók vagy infúziós oldatok alakjábun adjuk be, emellett oldatokként elsősorban a sók oldatni jönnek számításba. A találmány tárgyát képezi azoknak az enleráiis - például orális vagy rektális - vagy parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, amelyek az (I) általános képletű vegyüleleknek, vagy ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak gyógyászatilag hatásos menynyiségét tartalmazzák, adott esetben gyógyszerek készítésénél alkalmazható hordozóanyaggal vagy hordozóanyagok keverékével együtt; hordozóanyagokként szilárd vagy folyékony szervetlen vagy szerves anyagok alkalmazhatók. A megfelelő - különösen perorális beadásra szolgáló - dózisegy ségformák, például drazsék, tabletták vagy kapszulák, előnyösen körülbelül 50 mg-lól körülbelül 500 mg-ig, különösen körülbelül 100 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, gyógyszerek készítésénél alkalmazható hordozóanyagokkal együtt. Megfelelő hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például lukióz, szacharóz, mannit vagy szorbit, ccllulózké-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
