192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 192827 12 A cisz- és transz-izomerek szétválasztását, ahogy az előzőekben leírtuk, hagyományos módszerekkel, különösen kromatográfiával és/vagy kristályosítással végezzük. Valamely Z’ metilidén-csoport utólagos ozonizálását később ismertetésre kerülő módon végezzük. Valamely kapott (V’) általános képletű racemátot optikailag aktív vegyületekre választhatjuk szét. Valamely (VI) általános képletü azetidinon, amelyben R2 és W mindenkor acetoxicsoport és R[ hidrogénatom, a 29 50 898 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban van leírva. Más (VI) általános képletű azetidinonok önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő, így például (Rj, R2)CH—CH = CH -W általános képletű vinilésztert klór-szulfon-izocianáttal reagáltatunk és a keletkező cikloadduktumot valamely redukáló szerrel, például nátrium-szulfittal reagáltatunk. Ennél a szintézisnél szokásosan a cisz- és transz-izomerek elegyeit kapjuk, amelyeket kívánt esetben tiszta cisz- vagy transz-izomerekre választhatunk szét például kromatográfiásan és/vagy kristályosítással vagy desztillációval. A tiszta cisz- és transz-izomerek racemátokként léteznek és optikai antipódjaikra szétválaszthatok, így például ha az acilrész a W aciloxi-csoportban a (VI) általános képletű vegyületben optikailag aktív savból származik. A (VI) általános képletű vegyületek, különösen ezek optikailag aktív képviselői, a 2.) és 3.) reakcióvázlatokban megadott módon is előállíthatok. 1.2. lépés Valamely (VII) általános képletű a-hidroxikarbonsav-vegyüíetet úgy kapunk, hogy egy (V’) általános képletű vegyületet egy OHC—R’3 általános képletü glioxilsav-vegyülettel, vagy ennek származékával, így hidrátjával, hemihidrátjával vagy félacetállal, például rövidszénláncú alkanollal alkotott félacetállal, így metanollal vagy etanollal képezett félacetállal, reagáltatunk, és kívánt esetben olyan kapott (VII) általános képletü vegyületben, amelyben R2 hidroxi-csoport, a hidroxi-csoportot védett hidroxi-csoporttá alakítjuk. A (VII) általános képletű vegyületeket szokásosan a két izomer elegyeként kapjuk (a CH ~ OH csoporthoz viszonyítva). Az elegyből azonban a tiszta izomereket izolálhatjuk. Valamely glioxilsav-észter-vegyületnek a laktámgyűrű nitrogénatomjára való rávitelét szobahőmérsékleten, szükség esetén melegítés közben, például körülbelül 100 °C-ig való melegítés mellett, éspedig tulajdonképpeni kondenzáló szer jelenléte nélkül és/vagy sóképzés mellőzésével végezzük. A glioxilsav-vegyület hidrátjának az alkalmazásánál víz képződik, amelyet szükség esetén desztillációval, például azeotrópos desztillációval, vagy alkalmas dehidratáló szer alkalmazása, így molekulaszita használata útján távolítunk el. Előnyösen alkalmas oldószer, így például dioxán, toluol vagy dimetilformamid, vagy oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában dolgozunk. A reakcióba mind tiszta inaktív cisz- vagy transz- (V’) általános képletnek megfelelő vegyületeket, mind azok elegy ét, mind pedig megfelelő optikailag aktív vegyületeket bevihetünk. Valamely kapott (VII) általános képletű racemátot az optikailag aktív vegyületekre választhatunk széf. 1.3 lépés Olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben X0 reakcióképes észterezett hidroxilesöpört, különösen halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport, úgy állítunk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületben a szekunder hidroxiesoportot egy reakcióképes észterezett hidroxiesoporttá, különösen halogéntommá, például klór- vagy brómatommá, vagy szerves szulfonil-oxi-csoporttá, így rövidszénláncú-alkán-szulfonil-oxi-csoporttá, például benzol- vagy 4-metíl-benzoI-szulfonil-oxicsoporttá alakítunk. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületekben R2 előnyösen védett hidroxilcsoport. A (VIII) általános képletű vegyületeket izomerelegyek formájában (a CH~X0 csoportra vonatkozóan) vagy tiszta izomerek alakjában kaphatjuk. A fenti reakciót alkalmas észterező szerrel végezzük, például tionil-halogeniddel, így tionilkloriddal, foszfor-oxi-halogeniddel, különösen -kloriddal, halogén-foszfónium-halogeniddel, így trifenil-foszfon-dibromiddal vagy -dijodiddal, vagy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, így -kloriddal, előnyösen valamely bázis, elsősorban szerves bázikus szer, így alifás tercier amin, például trietil-amin, di-izopropil-amin vagy „polisztirol—Hünigbázis”, vagy egy heterociklusos, piridin-típusú bázis, például piridin vagy kollidin jelenlétében. Előnyösen alkalmas oldószer, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy valamely oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén hűtés közben és/vagy közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában dolgozunk. Valamely kapott (VIII) általános képletű vegyületben egy X0 reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot önmagában ismert módon egy más reakcióképes észterezett hidroxiesoporttá alakíthatunk át. így például egy klóratomot megfelelő Uórvegyülettel való kezelés útján alkalmas bromid- vagy jodidsóval, így lítiumbromiddal vagy -jodiddal, előnyösen alkalmas oldószer, így éter jelenlétében, brómmal vagy jóddal kicserélhetünk. A reakcióba mind tiszta optikailag inaktív (VIII) általános képletű cisz- vagy transz-vegyületeket, mind ezek elegyeit, mind pedig megfelelő optikailag aktív vegyületeket bevihetünk. Valamely kapott (VIII) általános képletü racemátot optikailag aktív vegyületekre szétválaszthatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
